Ljubljana - Imunski sistem zagotavlja obrambo organizma pred bakterijskimi in virusnimi okužbami. Delovanje protiteles je vsem dobro znano, manj pa je poznano, da imamo tudi način, s katerim hitro prepoznamo vdor patogenih mikroorganizmov v telo in poskrbimo za hiter odziv. Ta tako imenovana naravna imunost omogoča, da telo prepozna okužbo skupine mikroorganizmov, medtem ko protitelesa prepoznajo samo točno določene vrste bakterij oziroma virusov.

Na tem področju je prišlo pred komaj desetletjem do pomembnega preboja z odkritjem proteinov, imenovanih Tollu-podobni receptorji (TLR), od katerih vsak prepoznava določene molekule, ki so značilne za mikroorganizme. O teh receptorjih bomo zagotovo še veliko slišali, saj so udeleženi v celi vrsti bolezni, poleg nalezljivih tudi v kroničnih boleznih kot so revmatoidni artritis ali lupus ali pri ishemiji. Tako TLR4 prepoznava bakterijski lipopolisaharid, TLR5 flagelin itd. do TLR3, ki prepoznava dvoverižno RNK, ki se pojavlja ob razmnoževanju virusov. Delovanje tega receptorja je zelo pomembno za obrambo pred celo vrsto virusov, kot so hepatitis C, virusni encefalitis, rinovirus, HIV ipd.

Rešena uganka

Kljub določeni kristalni strukturi doslej nismo dobro vedeli, kako receptor prepoznava dvoverižno RNK. Uveljavljena hipoteza je predpostavljala, da na TLR3 obstaja eno mesto za vezavo RNK. Neskladje je bilo v tem, da TLR3 prepozna samo molekule RNK, ki so daljše od 21 baznih parov (bp), ne pa krajših segmentov. Raziskovalci Laboratorija za biotehnologijo Kemijskega inštituta Nina Pirher, Karolina Ivičak, Jelka Pohar, Mojca Benčina in Roman Jerala smo zdaj rešili to uganko in istočasno razložili štiri desetletja staro konformacijsko hipotezo aktivacije interferonov.

Stimulacija človeških celic z RNK namreč vodi v sproščanje interferonov s protivirusnim delovanjem, vendar to aktivacijo sproži samo RNK, ki se nahaja v A-obliki, ki je bolj kompaktna od običajne vsem dobro znane dvojne vijačnice DNK. Z analizo strukture in eksperimentalnih podatkov smo prišli do spoznanja, da bi lahko bil ključ do rešitve obstoj dodatnega vezalnega mesta za RNK na izvencelični domeni TLR3. Na začetku omenjene domene smo tako prepoznali skupino aminokislin, ki so razporejene podobno kot že prej znano vezalno mesto in z eksperimenti dokazali dejanski obstoj tega mesta, ki je nepogrešljivo za aktivacijo z RNK.

Resnično gre za izjemno elegantno rešitev narave, razdalja med dvema mestoma na TLR3 namreč ustreza dvema zavojema dvojne vijačnice RNK, kar omogoča, da ta receptor deluje kot sito in prepoznava samo kose dvoverižne RNK, ki so zadosti veliki, da se vežejo na obe mesti. Na vsako stran dvojne vijačnice se veže po ena molekula receptorja in prav ta dimerizacija TLR3 sproži aktivacijo celic. Dodatna lepota omenjenega principa je v tem, da razdalja med dvema mestoma ustreza le razdalji RNK v A-obliki, medtem ko je kemijsko modificirana RNK v B-obliki predolga in ne ustreza razdalji med vezalnima mestoma in zato ne sproži aktivacije, kar razloži prej omenjeno konformacijsko hipotezo.

Avtor: Prof. dr. Roman Jerala, Kemijski inštitut in Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani

Več o tem preberite v četrtkovi prilogi Dela Znanost