Kdaj raka podedujemo, koliko pa je sporadičnih genskih mutacij?

Pri obravnavi rakavih bolezni se poleg tarčnih zdravil in drugih sodobnih načinov zdravljenja najpogosteje omenja zgodnje odkrivanje. Sistematični presejalni programi za raka na dojki, danki in debelem črevesu ter materničnem vratu že nekaj časa v to vključujejo najširši krog prebivalstva. Kako pa odkriti dedne oblike raka? Kakšne so možnosti testiranja pri nas in kako je s preventivnimi ukrepi, kot je na primer odstranitev (še) zdravih dojk?

Odgovore na ta vprašanja smo poiskali pri znanstvenem svetniku dr. Srdjanu Novakoviću, univ. dipl. biol., ki vodi oddelek za molekularno diagnostiko na Onkološkem inštitutu v Ljubljani.

Katere genetske teste opravljate v dnevni klinični praksi na vašem diagnostično-raziskovalnem oddelku?

Rak je genska bolezen, ki po danes veljavnih teorijah nastane iz ene spremenjene celice. Razlikujemo sporadične oblike raka, ki nastanejo zaradi genskih sprememb v somatskih celicah, to so različne celice tkiv in organov, ter dedne oblike raka, ki so posledica genskih sprememb v spolnih celicah. Kot spremembe pojmujemo tiste, ki neposredno spremenijo zapis v dednem materialu, na prvem mestu mutacije, in tiste, ki spremenijo izražanje določenih genov z vplivom na njihovo strukturo. V primeru sporadičnih oblik raka se te spremembe ne prenašajo, se pravi, da se ne dedujejo na naslednje generacije, medtem ko se spremembe v spolnih celicah dedujejo oziroma prenašajo na potomce. Zaradi takšnega prenosa je pri nosilcih teh sprememb čas, potreben za nastanek raka, krajši in tveganje za nastanek raka večje.

Glede na navedene razlike med sporadičnimi in dednimi oblikami raka smo delo na našem oddelku organizirali tako, da upoštevamo specifične lastnosti ene in druge vrste. Za dedne oblike, ki po dosedanjih podatkih predstavljajo nekako 5 do 10 odstotkov teh bolezni, opravljamo predvsem testiranja za odkrivanje nosilcev mutacij, da bi preprečili nastanek rakave bolezni.

Za katere dedne oblike raka je na inštitutu uvedeno sistematično spremljanje?

Med njimi je dedni rak dojk oziroma jajčnikov, pri čemer so na prvem mestu spremembe v genih BRCA1 in BRCA2. Potem spremljamo še dedne oblike raka debelega črevesa in danke, pri katerih smo pozorni na spremembe v genih APC, MLH1, MSH2 in MSH6, ter dedne oblike malignega melanoma, ko nastanejo spremembe v genih CDKN2A, CDK4 in MC1R. Večina dednih oblik raka lahko nastane kot posledica sprememb v različnih genih. Pri raku dojke to pomeni, da 70 do 80 odstotkov dednih rakov nastane zaradi sprememb v genih BRCA1 in BRCA2, 20 do 30 odstotkov tega raka pa je posledica sprememb v znanih genih, kot so p53, PTEN, MSH2, MLH1, ATM, STK11, CYP1A1, CYP17, GSTP – ali neznanih genih.

Pri sporadičnih, torej nedednih oblikah raka, opravljamo testiranja, ki so predvsem podlaga za natančnejšo diagnostiko in ciljano, to je bolniku prilagojeno zdravljenje. Med najpogostejšimi so analize za določanje sprememb pri limfomih, mutacij v genih KRAS in BRAF pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke ter določitev sprememb v genu BRAF pri bolnikih z melanomom.

Katere vrste raka se po znanih vzorcih genskih sprememb pojavljajo približno enako pri obeh spolih in kakšne so razlike med njimi?

Na podlagi znanega vpliva sprememb v določenih genih sta največji skupini, ki ju po svetu in tudi pri nas spremljamo, bolnice z rakom dojk in jajčnikov ter bolniki oziroma bolnice z rakom debelega črevesa in danke. Razen raka na jajčnikih se preostali dve vrsti pojavljata pri obeh spolih. Rak dojke pri moških je sicer redek; leta 2009 je v Sloveniji za to obliko raka na novo zbolelo le devet moških, vendar na to možnost ne smemo pozabiti.

Kako dobro pri nas ljudje poznajo pomen genetskih raziskav, povezanih z zdravljenjem in preventivnimi ukrepi, kot je kirurška odstranitev dojk in jajčnikov, da bi zmanjšali tveganje za razvoj raka?

Na to vprašanje bi bolj objektivno odgovorili naši zdravniki, ki se ukvarjajo z genetskim svetovanjem. Sam menim, da so tisti, ki prihajajo iz družin z večjo ogroženostjo, precej dobro seznanjeni s postopki testiranja in preventivnimi ukrepi. To je posledica delovanja naše enote za genetsko testiranje, kjer pacienti dobijo ustrezne informacije, na povečano zanimanje pa vplivajo tudi mediji.

Koliko je stopnja tveganja odvisna od posameznikove genske osebne izkaznice oziroma družinske obremenitve z rakom, koliko pa se pri tem ocenjujejo drugi dejavniki okolja, na primer kemični onesnaževalci, hrana in nezdrav način življenja?

Če upoštevamo vse dejavnike tveganja, so kritične spremembe, se pravi mutacije v značilnih genih, dejavnik z največjim vplivom na tveganje. Tako imajo nosilci mutacij v genih BRCA več kot 80-odstotno verjetnost, da bodo do 70. leta zboleli za rakom dojke. Na splošno je med prebivalstvom to tveganje bistveno manjše, giblje se med 7 in 8 odstotki. Podobno velja za nosilce mutacij v genih MLH1, MSH2 in MSH6, pri njih je tveganje za nastanek raka na debelem črevesu in danki prav tako visoko, saj se giblje okoli 80 odstotkov. Še bolj drastičen primer so mutacije v genu APC, kajti nosilci teh mutacij stoodstotno zbolijo za rakom na debelem črevesu in danki do 40. leta starosti.

Seveda pa so zelo pomembni tudi drugi dejavniki, še posebej pri sporadičnih oblikah raka, kjer je vpliv posameznih dejavnikov pri različnih vrstah različen. Denimo pretirano izpostavljanje soncu pomeni veliko tveganje za nastanek malignega melanoma. Pri dednih oblikah raka izračunamo tveganje za razvoj bolezni na podlagi znanih podatkov o številu ljudi z določeno mutacijo, ki so zboleli za rakom. To imenujemo penetranca gena. Pri sporadičnih oblikah pa se tveganje ocenjuje na podlagi dokazanega vpliva, na primer kajenja, izpostavljenosti soncu, alkoholu, slabih prehranskih navad, pomanjkanja gibanja.

Zadnje čase je opazno večje zanimanje ljudi, predvsem žensk, za genetsko testiranje in morda tudi radikalne preventivne ukrepe. Prav tako je na trgu vse večja ponudba različnih vrst genetskega testiranja. Kaj je na splošno dobro vedeti in upoštevati pred kakršnokoli odločitvijo v zvezi s tem?

Presenečen sem, da je sporočilo Angeline Jolie dvignilo toliko prahu. Na našem inštitutu se namreč ukvarjamo z genetskim svetovanjem že od leta 1999. Uredili smo laboratorij za testiranje, organizirali delo multidisciplinarnega tima, opredelili poti in načine spremljanja, svetovanja in preventivnih posegov, veliko pozornost smo namenili tudi predstavitvi naše dejavnosti. Pa se je kljub vsemu izkazalo, da je znana ameriška igralka za nas najboljša reklama ...

Kar zadeva tako imenovano komercialno ponudbo za genetsko testiranje – DTC GT (direct-to-consumer genetic testing), bi rad opozoril, da tovrstna dejavnosti pri nas ni zakonsko urejena. Zato menim, da mora opravljanje diagnostičnih testov za gene, ki imajo veliko vlogo pri nastanku raka, ostati v pristojnosti ustanov, ki lahko ponudijo celovito oskrbo, od genetskega svetovanja o samem pomenu določenih genov in njihovih spremembah, testiranja, interpretacije rezultatov, svetovanja glede optimalnega spremljanja in preventive do končne izvedbe preventive. Prepričan pa sem, da bo izjava filmske igralke imela promocijski vpliv tudi za omenjeno obliko testiranja DTC GT, ki ga izvajalci usmerjajo neposredno na uporabnike.

Naj še enkrat poudarim, da je genetsko testiranje strokovno utemeljeno le v točno določenih primerih in ni namenjeno presejanju širšega prebivalstva. Prav tako je utemeljeno le, če imamo ob diagnozi genetske okvare možnost preprečevanja oziroma zgodnjega odkrivanja in ustreznega zdravljenja, sicer je izvedba testa etično sporna.

Na onkoloških posvetih razpravljate o tem tudi s kolegi drugih specialističnih strok. Na kaj morajo biti oni pozorni, ko gre za svetovanje in diagnostiko glede rakavih bolezni?

Tako strokovna kot širša javnost naj vesta, da v Sloveniji obstaja ustanova, ki ima izdelane celovite programe oskrbe v zvezi z rakom na vseh ravneh, od svetovanja, testiranja do preventive. Strokovnjaki, ki napotijo ljudi na svetovanje in testiranje, morajo biti dobro poučeni o tem, na kaj naj bodo pozorni pri pregledovanju in pripravi družinske anamneze. Na dedno okvaro morajo pomisliti vselej, kadar imajo pred seboj človeka, ki prihaja iz družine z več primeri raka, še posebej kadar gre za tiste vrste raka, ki spadajo v sklop dednih sindromov.

Sicer pa je z vidika javnega zdravja in bremena med prebivalstvom teh družin malo. Da je genska okvara kriva za nastanek raka, lahko dokažemo le v približno 5 odstotkih. Navsezadnje je pomembno, da so bolniki oziroma širša javnost kritični in zahtevni glede tega, kakšno informacijo bodo dobili in kaj lahko z njo počnejo. Malo verjetno je, da bi jo pravilno interpretirali sami. To lahko opravi le izkušen strokovnjak. Prav tako se morajo zavedati, da je nepravilno interpretirana informacija lahko vzrok za kopico nevšečnosti, od zaskrbljenosti, strahu pa vse do nepotrebnih posegov.

Na vašem področju molekularne biologije v svetu in pri nas poteka veliko temeljnih in kliničnih raziskav. Kateri so novejši dosežki, katera vprašanja še brez odgovora?

Konec 20. in začetek 21. stoletja sta prav v znamenju razvoja molekularne biologije oziroma temeljne medicine. V tem času so raziskovalci končali projekt Človeški genom, odpravili nekatere biološke dogme glede nastanka in delovanja proteinov, odkrili različne povezave, ki so usodne pri preoblikovanju celic in njihovem vedenju. Vsa ta velika odkritja so omogočila boljše razumevanje delovanja celic in vplivala na nadaljnji razvoj diagnostike, zdravljenja in preventive raka.

Posledice teh sprememb so drugačno klasificiranje nekaterih vrst raka na podlagi molekularnobioloških značilnosti, razvoj personalizirane medicine in priprava novih bioloških zdravil z znanimi tarčami na molekularni ravni. Narejenega je bilo veliko in pravzaprav nam še ni uspelo prenesti vsega nakopičenega znanja v »uporabno« medicino. Smo šele na začetku spoznavanja delčkov te zahtevne strukture, ki jo imenujemo celica. Do tega, da bomo razumeli vse kompleksne procese, ki pripeljejo do nastanka rakaste celice, oblikovanja tumorja, razraščanja oziroma metastaziranja, in do tega, kako te procese usmerjati in jih obvladovati, je še dolga pot, za katero nihče ne ve, kdaj jo bomo prehodili.

Glede še nerešenih problemov bi na prvem mestu omenil dokončno opredelitev vloge vseh pomembnejših genov pri nastanku različnih vrst raka. Temu bi sledila nova klasifikacija, ki bi temeljila na molekularnobioloških razlikah med različnimi vrstami raka in znotraj ene vrste. Prav tako bi molekularna diagnostika potrebovala znanje na ravni povezovanja genov in njihovega medsebojnega vpliva. To znanje bi omogočilo pripravo »algoritmov«, na podlagi katerih bi uravnavali in prilagajali zdravljenje.

Vsekakor pa na onkološkem inštitutu sledimo svetovnim smernicam na tem področju. Zelo ogroženim ljudem omogočamo celostno storitev, pri kateri sodeluje multidisciplinarni tim strokovnjakov. Ob strokovno upravičenem sumu na dednega raka zagotavljamo genetsko svetovanje, sam genetski test in načrt priporočil sledenja bolj ogroženih. Vsi ti postopki – skupaj s spremljanjem in preventivnimi operacijami z rekonstrukcijo – sodijo v osnovno zdravstveno zavarovanje. Druge podrobnosti lahko ljudje najdejo tudi na naši spletni strani.