Se trdoživost rakavih celic skriva v darvinizmu?

Ali rakave celice vedno znova ukanijo vojščake človekovega naravnega obrambnega organizma, limfocite T in dendritične celice, tako da izbirajo različne signalne poti in onkogene, ki jih vodijo? Bi torej lahko glede na rezultate analize njihove DNK v krvnem obtoku in z novim pristopom, razvijajočo se imunoterapijo, zdravili raka, podobno kot okužbe z antibiotiki? Bo namesto že uveljavljene osebne še bolj natančna »precizna« medicina tudi raka spremenila v »običajno« kronično bolezen?

To je bilo nekaj vprašanj, dilem in pričakovanj, usmerjenih v prihodnost onkologije, na letošnjem jubilejnem, 50. svetovnem strokovnem srečanju ASCO prejšnji teden v Chicagu. Med več kot 30.000 udeleženci že več let zaseda pomembne položaje – denimo v mednarodnemu odboru ASCO, ki skrbi za prenos znanja in sodelovanje onkologov z vsega sveta – tudi naša tokratna sogovornica, prof. dr. Tanja Čufer, internistka onkologinja z univerzitetne klinike Golnik. Je tudi dejavna članica več evropskih onkoloških združenj, predvsem s področja raziskav in klinične onkologije, kot je EORTC, in drugih.

Med predstavljanjem več tisoč sodobnih raziskav in ob udeležbi številnih uglednih znanstvenikov je bilo letos zanimivo slišati, kako je pred 50 leti peščica pionirskih utemeljiteljev tega največjega svetovnega združenja onkologov vizionarsko utemeljevala organiziranost in razvoj onkologije.

Med ganljivimi pričevanji in predstavitvami je bila gotovo najbolj povedna slika šestih gospodov in gospe, zdravnikov in zdravnice, ki so se leta 1964 zbrali v eni od chicaških restavracij in na listu papirja opozorili na nekaj pomembnih dejstev o raku. Ugotovili so, da je rakavih obolenj veliko, in predvideli, da jih bo vedno več, zato bi nujno potrebovali ustrezno strokovno organizacijo zdravnikov in drugih strokovnjakov.

Pri tem sem se spomnila lastnih začetkov v onkologiji, svojih učiteljev, ki so prav tako z zdaj že orumenelimi rokopisi prizadevno tlakovali razvoj onkologije pri nas, začeli izdajati publikacijo Onkologija, ustanavljali strokovne sekcije, organizirali mednarodna strokovna srečanja in podobno.

Ena priznanih predavateljic Monica Morrow je napredek v zdravljenju raka na dojki slikovito opisala z besedami, »da bi se klinični onkolog iz šestdesetih let, če bi ga v časovni kapsuli izstrelili na letošnje strokovno srečanje, počutil kakor v neznanem drugem vesolju«. Tudi vi se več let ukvarjate z rakom na dojki in mednarodnimi kliničnimi raziskavami. Kaj pravite o tem?

Na kratko lahko rečem, da je to obširno poglavje za bolnice z rakom na dojki »zelo uspešna zgodba«. Letos sicer niso predstavili posebno revolucionarnih novosti, zanimivih pa je bilo kar nekaj večjih mednarodnih raziskav, predstavljenih na plenarnih srečanjih, med drugim ALTTO. Raziskava se nanaša na HER2-pozitivno obliko raka na dojki, v njej pa smo v okviru evropskega raziskovalnega združenja EORTC, ki sem ga takrat vodila, sodelovali tudi klinični onkologi iz Slovenije. Primerjali smo različne sheme zdravljenja, med drugim z dvema proti HER2 usmerjenima zdraviloma. Takšno dvojno zdravljenje se po izsledkih, predstavljenih na letošnjem srečanju ASCO, za zdaj ni pokazalo za učinkovitejše.

Bolnice s HER2-pozitivnim rakom na dojki imajo poleg kemoterapije, trastuzumaba in dobrega hormonskega zdravljenja že zdaj zelo dobro prognozo: štiriletno preživetje brez napredovanja bolezni v približno 90 odstotkih.

Kakšne so možnosti zdravljenja največje skupine bolnic s tako imenovanim hormonsko pozitivnim rakom dojk?

Večja vzorca iz skupine, v katero spada približno 70 odstotkov bolnic z rakom na dojki, sta proučevali študiji SOFT in TEXT, v katerih so sodelovale tudi bolnice iz Slovenije. Med drugim je bilo ugotovljeno, da je pri bolnicah s hormonsko pozitivnim rakom dojke pred menopavzo, pri katerih je bil doslej zelo učinkovit tamoksifen, koristno zmanjšati oziroma začasno prekiniti delovanje jajčnikov. Ta, tako imenovana ovarijska ablacija, ki se lahko izvede kirurško, z obsevanjem ali zdravili, ter dodatno zdravljenje z aromataznimi inhibitorji, ki zavrejo sintezo ženskih spolnih hormonov v perifernih tkivih, še znatno izboljšata preživetje.

Znano je, da za rakom na dojki zboleva in se tudi uspešno pozdravi veliko mlajših bolnic. Kako obvarovati njihovo plodnost?

Predstavljena je bila zanimiva ameriška študija, v kateri so pri ženskah pred menopavzo, zdravljenih s kemoterapijo, delovanje jajčnikov zavrli oziroma prekinili z že omenjenimi zdravili, agonisti LHRH. Ta zdravila se sicer uporabljajo tudi pri zdravljenju raka prostate kot tako imenovana kemična kastracija. Ugotovili so, da se na ta način ženskam po končanem zdravljenju rakave bolezni v pomembnem deležu lahko ohrani plodnost, torej možnost zanositve in rojstva otroka.

Pri približno desetih odstotkih bolnic, ki zbolijo za trojno negativnim rakom dojke, še ne poznamo dobro biologije teh tumorjev niti njihove tarče, zato jih zdravimo predvsem s kemoterapijo. Se pa v zvezi s tem in drugimi vrstami raka pospešeno iščejo prave tarče in tarčna zdravila. Molekularni biologi se posvečajo predvsem vprašanjem, kako prepoznati in razumeti delovanje »nosilnih« genov, ki »vozijo« raka, kakor se reče v angleščini. Pričakujemo, da bo v prihodnjih letih tudi za to in seveda še druge vrste raka na voljo več oprijemljivih tarč, poti in novih zdravil.

Spodbudna so tudi poročila o zdravljenju raka ščitnice?

Predstavili so novo zdravilo proti raku ščitnice – malo molekulo lenvatinib. To je pomembna dodatna nova možnost zdravljenja za bolnike, pri katerih uveljavljeni načini, kot sta operacija ali zdravljenje z radioaktivnim jodom, niso primerni oziroma ne dovolj uspešni. Ker gre za popolno novost, klinični raziskovalci še nimajo na voljo dolgoročnejših rezultatov o preživetju, zelo obetavna pa so poročila o zazdravitvah bolezni, pri čemer je to obdobje bistveno podaljšano.

Obetavne so tudi napovedi o zdravljenju raka na pljučih, kar za preteklost ne bi mogli trditi.

Pri zdravljenju pljučnega raka se vse bolj potrjuje pomen novih dosežkov molekularne biologije in poznavanja pravih tarč. Pri raku na pljučih sta pomembni dve: mutacija EFGR, to je receptorja za epidermalni rastni dejavnik, in translokacija ALK. To sta dva onkogena, omenjena »voznika« raka. In ti onkogeni so ključne tarče za zdravljenje z biološkimi zdravili.

Na letošnjem srečanju ASCO pa so ob raziskavah z že znanimi tarčnimi zdravili predstavili še novo – ceritinib. Razvili so ga za zdravljenje »ALK-pozitivnega raka«, potem ko odpove prvo, zelo učinkovito zdravilo crizotinib. To je že registrirano in kliniki težko čakamo, da bo tudi pri nas na voljo za bolnike, saj jim to zdravilo ne samo podaljša preživetje, ampak tudi izboljša kakovost življenja.

Glede na razširjenost raka na prostati je po svetu in pri nas razumljivo veliko zanimanje za učinkovitejše obvladovanje te bolezni – tudi zaradi čedalje bolj starajočega se prebivalstva.

Če spet le na kratko povzamem sicer številne raziskave, bi se sklepna ugotovitev glasila takole: kombinacija hkratnega hormonskega zdravljenja z dodatkom dobrega starega in zdaj tudi cenovno ugodnega citostatika docetaksela izboljša rezultate zdravljenja.

Ta pristop se razlikuje od uveljavljene prakse, po kateri se je najprej začelo hormonsko zdravljenje, ki mu je po potrebi sledila kemoterapija s citostatiki. Podanaliza te zanimive študije je pokazala, da bolniki z manj razširjenim rakom prostate verjetno ne potrebujejo takšnega hkratnega kombiniranega zdravljenja, saj bi jih brez potrebe izpostavljali neželenim učinkom citostatika. Pri obsežnejši bolezni in zasevkih po kosteh ter notranjih organih pa prednost kombiniranega zdravljenja seveda odtehta omenjeno tveganje.

Ne nazadnje kot spodbudna lahko omenim tudi poročila o zdravljenju KRAS nemutiranega raka na debelem črevesu in danki. V enem od njih so predstavili rezultate zdravljenja tega raka s kemoterapijo in dodajanjem dveh tarčnih zdravil, bevacizumama ali cetuksimaba. Celo pri razširjenem raku na debelem črevesu in danki z metastazami je bil dosežen velik napredek pri zdravljenju: srednji čas do napredovanja bolezni je bil v obeh primerih okoli 30 mesecev, pri približno desetini bolnikov pa bolezen ni napredovala še po petih; to pri razsejanem raku štejemo za zelo dober rezultat.

Veliko raziskav in pričakovanj v širši javnosti in v sami klinični onkologiji je v zadnjem času povezanih s tako imenovano imunoonkologijo. Kaj si lahko obetamo od teh novih terapevtskih pristopov?

Pri imunoterapiji v onkologiji je treba razlikovati dve stvari. Eno je preprečevanje raka s cepljenjem, torej zaščita pred virusnimi okužbami, ki lahko privedejo do razvoja rakave bolezni. Primer za to je okužba z virusi HPV, ki je povezana z nastankom raka na materničnem vratu oziroma v grlu. Vendar to, torej zaščita pred virusno okužbo, ni imunoterapija v pravem pomenu besede. Dejanska imunoterapija v onkologiji, kot si jo predstavljamo danes, bi bilo stimuliranje lastne imunske odpornosti organizma, da se uspešno spopade in uniči ali vsaj obvladuje gensko spremenjene – rakave celice.

Ta nevidni spopad med dobro delujočimi, močnimi obrambnimi celicami in raznimi tujki, tudi posameznimi rakavo spremenjenimi celicami, že tako ali tako poteka ves čas, vendar v različnih neugodnih okoliščinah. Mednje spada predvsem »obrambno obnašanje« tumorskih rakavih celic, zaradi katerih človekov obrambni sistem odpove, bolezen pa ubira svojo pot.

Številni raziskovalci tako pospešeno iščejo načine, kako bi še natančneje razvozlali obrambni mehanizem rakavih celic, ki se očitno branijo tako, da izločajo snovi, s katerimi onemogočajo delovanje človekovih obrambnih celic. Zelo zapleten proces »signalizacije« verjetno poteka tako, da posebna snov, ki jo izločajo rakave celice, zablokira »stikala« na ovojnicah človekovih celic, odgovornih za imunski odziv. Raziskovalci, ki se ukvarjajo s temeljnimi raziskavami, si torej prizadevajo še natančneje analizirati prave »tarče oziroma kritična ranljiva mesta«, kjer se zgodi preobrat v obrambnem sistemu.

Naslednji logični korak je razvoj tarčne imunoterapije, torej zdravil, ki bodo »odklopila zablokirana stikala« in okrepila delovanje obrambnih T-limfocitov in dendritičnih celic, da bi lahko uničile rakave ... V zvezi s tem je bila spodbudna klinična raziskava zdravila ipilimumab kot primer dopolnilnega zdravljenja zgodnjega melanoma po kirurški odstranitvi rakastega tumorja. Poročali so, da se je bistveno povečal delež bolnikov, pri katerih se v času opazovanja bolezen ni ponovila; zdravilo naj bi torej uspešno uničilo preostale rakave celice po radikalnem kirurškem posegu.

Zelo zgodnje in obetavne poskuse zdravljenja s kombinirano tarčno imunoterapijo so predstavili še v primeru raka na pljučih, raka na dojki ter na debelem črevesu in danki. Poročila in razprave nakazujejo možnost, da bi bila imunoonkologija lahko zelo obetavna. Vendar še ne takoj in ne kot nadomestek za vse druge načine zdravljenja. Gotovo se bo uvajala postopno ter v kombinacijami z drugimi, tako znanimi kot novimi načini zdravljenja.

Sliši se zelo obetavno.

No, pri uvajanju imunoonkologije bo vsekakor treba določiti pravo ravnovesje oziroma pravo mero, do kod in kako varno »uravnavati stikala« za stimulacijo človekovega lastnega imunskega odziva, da ne bi z zdravljenjem naredili več škode kot koristi, ko bi se ta »obrnil proti organizmu« in sprožil nastanek avtoimunskih bolezni.

Dodaten napredek naj bi zagotovil tudi tak nadaljnji razvoj osebne medicine, da bi ta postala še bolje »ukrojena« po meri vsakega bolnika. Raziskovalci že govorijo o tako imenovanem darvinizmu rakave celice, ki spretno krmari med različnimi signalnimi potmi in spreminjajočimi se onkogeni. Morda bodo nekoč res razvili nov pristop k zdravljenju, in sicer tako, da bi v krvnem obtoku sproti prestrezali spremenjeno DNK tumorskih celic in temu prilagajali ustrezno posodobljeno zdravljenje s kombinirano tarčno imunoterapijo – imunoonkologijo. Ko ne bi več učinkovalo eno zdravilo, bi uporabili drugo. Vendar ne rutinsko, ampak ciljno, glede na »osebno izkaznico« spremenjenega onkogena.