Šizuo Akira - odprl je vrata v svet prirojene odpornosti

Japonski znanstvenik je človek redkih besed, vendar eden najbolj citiranih živečih znanstvenikov na svetu.

sob, 23.06.2012, 09:00
Za profesorja Šizua Akiro velja, da je zelo skromen in sam le redko govori o priznanjih, ki jih je dobil. Postal je denimo član ameriške akademije znanosti (NAS), kar je rezervirano samo za najbolj vrhunske neameriške znanstvenike, seveda je tudi član japonske akademije, ob podelitvi nagrade person of cultural merit (ki vključuje dosmrtno rento) pa je bil povabljen na sprejem pri cesarju, kar je na Japonskem največja čast.

Ko je pogled na prozorno tekočino v testni tubi Osami Takesučiju in Hiroakiju Hemmiju, asistentoma Šizua Akire z Univerze v Osaki, spomladi leta 2000 razkril, da so priča svetovnemu odkritju, je ob njunem navdušenju profesor Akira zgolj suho pripomnil: »V redu. Česa se bomo lotili zdaj?«

Prozorna tekočina je pomenila, da je skupina prof. Akire odkrila delovanje receptorja TLR9, snovi iz družine proteinov, kar je bila prava revolucija v dotedanjem razumevanju odpornosti organizmov proti virusnim in bakterijskim okužbam. Članek, ki so ga nato objavili o svojem odkritju, se je s citiranjem v dva tisoč drugih znanstvenih člankih po podatkih Thomson Scientific's Web of Science uvrstil med tisto leto najpogosteje citirane članke. Zakaj torej taka redkobesednost človeka za tem odkritjem?


»Preden se razveselim, moram biti previden. Moj največji strah je, da bi se mi v članek vrinila napaka,« je izjavil prof. Akira in to potrdil tudi v pogovoru za Delo ob nedavnem obisku in predavanju na Kemijskem inštitutu v Ljubljani. Njegovi članki so očitno brezhibni in hkrati ključni za razvoj imunologije, enega najbolj vročih raziskovalnih področij v biologiji človeka.


Koraki po odkritju receptorja TLR9 so ga vodili do novih odkritij, ta pa so mu kar tri leta zapored, od 2007. do 2010. (razen 2008.), z več kot 67 tisoč citati do leta 2010 prinesla naziv najpogosteje v znanstvenih člankih citiranega znanstvenika na svetu. Po mnenju številnih bi mu morala prinesti tudi Nobelovo nagrado – ta mu je pozimi, ko sta jo za odkritja v povezavi med prirojeno in pridobljeno odpornostjo prejela Jules Hoffmann in Bruce Beutler, Ralph Steinman pa na področju pridobljene imunosti, za las ušla. Prav most med našo prirojeno in pridobljeno odpornostjo je tisto, kar je razkril in še razkriva prof. Akira s svojo ekipo.


Ker ni bil specialist, je videl več poti


Dr. Akira je danes v imunologiji nesporno v svetovnem vrhu. Na področje še pred kratkim precej spregledane prirojene imunosti je vstopil po naključju, ki ima očitno v njegovem znanstvenem delu veliko vlogo. Po izobrazbi je namreč zdravnik, ne pa molekularni biolog ali specialist za imunologijo, toda kot sam pravi, je najbrž prav zato prišel do nekaterih ključnih odkritij. »Če bi imel vse znanje, kot so ga imeli imunologi, receptorja TLR9 (eno od v zadnjem času najpomembnejših odkritij v imunologiji, op. p.) zanesljivo ne bi iskal v membrani in ga zato tudi ne bi našel,« je prostodušno povedal.


Brez tega odkritja danes ne bi vedeli, kako pomembno vlogo ima prirojena imunost, ko s pomočjo makrofagov pravzaprav nadzira odzivanje pridobljene imunosti – te, ki smo ji do nedavna pripisovali ves pomen pri spopadu s povzročitelji bolezni. Njegovo odkritje je v bistvu postavilo na glavo dotedanje domneve o imunosti.


Znano je, da imunski odziv delimo na pridobljeno in prirojeno (naravno) imunost. Ali, kot je v prispodobi pojasnil dr. Akira, gre za »stari svet« ali prirojeno odpornost, ki je lastna vsem organizmom – ta se široko in v vseh organizmih iste vrste enako odziva na vse zunanje napade, in za »novi svet« ali pridobljeno imunost, ki je lastna samo vretenčarjem. Njeni odzivi se proti določenim patogenom razvijejo šele po prvem stiku (okužbi ali cepljenju), kar nam omogoči, da se ob naslednjem stiku naš imunski odziv odzove hitreje. Ta tip odziva je značilen za vsak organizem posebej. Vsak človek tako razvije nekoliko drugačna protitelesa in obrambne celice, ker smo sposobni tvoriti zelo širok nabor raznolikih protiteles, iz katerih organizem izbere najbolj učinkovita. Prirojena ali naravna imunost pa je po drugi strani enaka za vse ljudi in podobna drugim organizmom.


Dolgo je veljalo, da gre pri prirojeni imunosti za nekakšno primitivno vejo imunosti, obe pa sta veljali za povsem ločena sistema. Vse Nobelove nagrade za imunologijo do lani so bile podeljene le za dosežke v poznavanju delovanja pridobljene imunosti. Prav odkritja dr. Akire in še nekaterih drugih vodilnih skupin v svetu zadnja leta pa razkrivajo, da so receptorji prirojene imunosti sposobni zelo natančno prepoznavati nekatere strukturne značilnosti bakterij, virusov, pa tudi lastnih signalov za nevarnost. In ne le to: prirojena imunost je tista, ki sproži odziv pridobljene imunosti. Glavna zasluga, da smo to spoznali, pripada prav prof. Akiri, ki je pojasnil delovanje makrofagov – ti namreč nadzirajo odzivanje pridobljene imunosti.


Imunologija se piše na novo


Prav zdaj se zato imunologija piše na novo, bi lahko rekli brez pretiravanja. Zato tudi ni presenetljivo, da so članki profesorja Akire med najpogosteje citiranimi na svetu. Čeprav je še pred nekaj leti veljalo, da v imunologiji ni mogoče odkriti nič novega, zdaj to področje preveva prava zlata mrzlica, saj obeta, da bomo za številne bolezni, tudi raka in razne zdaj kronične vnetne bolezni kardiovaskularnega in presnovnega sistema, morda lahko razvili učinkovita cepiva.


»Odkrito povedano, preden sem se spopadel z raziskovanjem prirojene imunosti, si nisem niti predstavljal, koliko neznanega je še na tem področju. Prepričan sem bil, da je bilo že vse pojasnjeno s konceptom delovanja znotraj pridobljene imunosti, z delovanjem celic T in B, ki proizvajajo protitelesa in ubijalske celice, da bi uničile okužene celice,« je priznal prof. Akira. Spoznanje, da TLR9 prepozna bakterijsko DNK, do katerega se je, kot pravi, dokopal prav zaradi svojega nepoznavanja področja, ga je zato presenetilo, v znanstvenih krogih pa je pomenilo pravo senzacijo. Odkritje, da je prirojena imunost pri človeku in drugih sesalcih sposobna ločevati med svojo in tujo DNK, je bilo nekaj nezaslišanega in je v temeljih preobrnilo dotedanje obravnavanje imunosti.


V predavanju na Kemijskem inštitutu – ki je bil glavni dogodek ob dogovorih prof. Akire glede strokovnega sodelovanja z našimi znanstveniki – je gost iz Japonske predstavil najnovejša spoznanja o mehanizmu uravnavanja delovanja imunskega sistema, pri katerem se skrajša življenjska doba informacijske RNK nekaterih vnetnih posrednikov. Izbitje enega samega gena za protein, ki razgrajuje tovrstno RNK, sproži izredno močno avtoimunsko reakcijo, ki povzroči smrt miši v nekaj tednih po rojstvu. Ta mehanizem je tako potencialno zelo pomembna tarča za nova cepiva ali imunoterapijo raka. »Toda najprej moramo rešiti paradoksalno stanje, v katerem si želimo imunski odziv kar najbolj povečati, da se ubranimo raznih bolezni, in ga hkrati kar najbolj zmanjšati v primeru, ko se odloči za napad na tkiva v lastnem telesu,« pojasnjuje prof. Akira.


Odgovor na vprašanje, kaj je tisto, kar sproži obrambni odziv v telesu, je zato bistvenega pomena za razvoj učinkovitejšega spopada s številnimi za zdaj neozdravljivimi boleznimi in tudi za učinkovitost cepiv. V zadnjem času spoznavajo, da za učinkovitost cepiva ni več bistvena njegova čistost, kot je veljalo do zdaj, temveč vsebnost nekaterih snovi, kot je RNK v cepivu proti gripi, ki omogoča, da cepivo aktivira TLR7.

»Umazana« cepiva so bolj učinkovita


»V poskusih na miših smo ugotovili, da cepiva brez adjuvansov niso učinkovita. Brez virusa RNK ne morejo aktivirati prirojene imunosti prek poti TLR7 in zato tudi ne morejo aktivirati pridobljene imunosti. Učinkovitost cepiv proti gripi, ki jih trenutno uporabljamo na Japonskem, je zelo majhna prav zato, ker so preveč očiščena in vsebujejo le antigen brez adjuvanta. Tako učinkujejo samo pri odraslih, ki so že bili okuženi v preteklosti in se aktivira njihov imunski spomin, neučinkovita pa so pri otrocih, ki še niso bili okuženi. Zaradi čistosti, s katero so zmanjšani stranski učinki, so ta cepiva izgubila svojo učinkovitost,« je razložil prof. Akira.


Trenutno so raziskave, ki proučujejo kombinirano delovanje prirojene in pridobljene odpornosti, v izrednem razmahu po vsem svetu. Na podlagi novih spoznanj se je trend pri ustvarjanju novih cepiv že preusmeril od prizadevanj dobiti čim bolj čisto cepivo k cepivom z raznimi primesmi. Bolj »umazana« cepiva namreč bolj spodbujajo odpornost, čeprav znanstveniki še ne znajo povsem pojasniti, zakaj je tako. Kot kažejo raziskave, pa imajo pri tem TLR veliko vlogo. Še zlasti je obetaven TLR9, saj deluje kot nekakšna varovalka proti napadu protiteles na sledove lastne DNK, torej varuje pred sprožitvijo avtoimunske bolezni.


»Domnevam, da imajo TLR vlogo pri arteriosklerozi in metabolnem sindromu,« je prof. Akira pojasnil, kaj ga trenutno zelo zanima. »Rezultati testov kažejo, da ima prirojena odpornost večjo vlogo pri teh boleznih kot pa pridobljena odpornost.«


Prav na to temo dobiva v zadnjem času vse več raziskovalnih vabil, a zdi se, da ko enkrat tudi drugi zagrabijo temo, na katero je prvi opozoril, ga zamika iskati novo. To mu je omogočeno še zlasti od leta 2007, ko je njegova skupina postala eden od petih centrov odličnosti na Japonskem, dotiranih z več kot 100 milijoni dolarjev raziskovalnega denarja.


»Ko se izvirni projekt konča, nadaljnji razvoj raje prepustim drugim in se sam lotim iskanja nove teme. Tak pristop ima najbrž opraviti z mojimi leti oziroma z generacijo, ki ji pripadam,« pravi Akira, rojen leta 1948, tik po drugi svetovni vojni, ko se je Japonska po velikem porazu in padcu znova začela postavljati na noge. »Ko smo bili mladi, smo bili prepričani, da moramo na študij v tujino, zato da spoznamo svet. Odhajali smo v tujino, ne da bi nas skrbelo, ali nas bo čakalo delovno mesto, ko se bomo vrnili domov. Verjeli smo, da se bo že kako vse uredilo samo po sebi. Danes pa mladi preveč omahujejo pred študijem v tujini – iz strahu, da ne bi medtem doma izgubili svojega položaja,« meni prof. Akira, ki je v Slovenijo prišel s kongresa o imunoterapiji raka v Mainzu v Nemčiji.


Sodelovanje s Kemijskim inštitutom


Pri nas je ostal štiri dni, ki jih je namenil pogovorom z raziskovalci in študenti na Kemijskem inštitutu. Kot je povedal njegov gostitelj prof. Roman Jerala, inštitut s profesorjem Akiro že od lani sodeluje v bilateralnem projektu molekularnega mehanizma naravne imunosti.


»Izvajati se je začel lansko jesen, ko sem imel predavanje na Univerzi v Osaki,« pojasnjuje prof. Jerala. »Ta univerza velja za najboljšo na svetu na področju imunologije in skupina prof. Akire je usmerjena predvsem v poskuse na živalskih modelih. V naši skupini imamo po drugi strani bolj molekularno-biološki oziroma strukturni pristop do istih bioloških problemov. Sodelavec prof. Akire doc. dr. Jutaro Kumagai je naš laboratorij doslej obiskal dvakrat in predaval na zimski šoli, ki jo je organiziral naš laboratorij, skupaj z gosti iz Cambridgea, Tübingena in Trondheima.«


Raziskovalno sodelovanje med Kemijskim inštitutom in Univerzo v Osaki poteka na področju povezave naravnega imunskega odziva z rakom, metabolnimi in avtoimunskimi boleznimi. V laboratorij prof. Akire bo odšel na podoktorsko izpopolnjevanje doktorand prof. Simon Horvat.


»Od prof. Akire bomo dobili na razpolago miši z izbitimi geni za receptorje, ki so pomembni v imunosti. Upamo, da jih bomo kmalu lahko nastanili tudi na Kemijskem inštitutu, ker so nepogrešljive za vrhunske imunološke raziskave in nam bodo olajšale pridobivanje projektov EU na področju zdravja, za katere se že dogovarjamo,« je še pojasnil prof. dr. Jerala.

Povezane novice

Protein, ki spodbuja rast rakavih celic
3. november ob 20:58
Protein, ki prispeva k širjenju rakavih celic, so odkrili na površini makrofagov, vrste belih krvničk, ki pomembno prispevajo k imunosti.
Prijavi sovražni govor