Z detektivsko lupo do gena za prehitro staranje

Pomemben dosežek skupine slovenskih raziskovalcev na Inštitutu za medicinsko genetiko UKC Ljubljana, ki odmeva tudi v tujini.

pon, 27.11.2017, 09:00

Skupina je ne samo odkrila nov gen, temveč pojasnila tudi mehanizem, ki privede do prezgodnjega staranja.

Pričakovanje rojstva otroka se je zdelo povsem normalno, a proti koncu, v osmem mesecu nosečnosti, so zdravniki ugotovili opazen zastoj rasti ploda. Ko se je rodil s carskim rezom, je bil res drobcen in neobičajno naguban, a za mlado mamico Irena Lesjak »čudovit otrok, nič drugačen od drugih«. A mali Tibor je bil drugačen. Strokovnjaki, ki so se z vso skrbnostjo zgrinjali okoli njega, so prepoznali znake prezgodnjega staranja, vendar nihče do zdaj ni mogel pojasniti vzroka za to izjemno redko razvojno motnjo, ki se pojavi pri enem na 18 milijonov ljudi.

To je skupino slovenskih raziskovalcev na Inštitutu za medicinsko genetiko UKC Ljubljana, doc. dr. Karin Writzl, dr. med., dr. Aleša Mavra, dr. med., in predstojnika inštituta prof. Boruta Peterlina, motiviralo, da so se podali v detektivsko iskanje »prave črke«, mutiranega gena, med približno tremi milijardami črk (A, C, T, G) zapisov v genomu. Tako so odkrili nov gen za sindrom prezgodnjega staranja in pomemben dosežek objavili v ameriški znanstveni reviji American Journal of Human Genetics.

Zaradi tako imenovanih progeroidnih sindromov ali progerije se otroci že rodijo premajhni in prelahki s premalo podkožnega maščevja, imajo specifične obrazne poteze in nepravilnosti v razvoju kosti lobanje in prstov na rokah in nogah. Že kot otroci so videti postarani, v najstniških letih in pozneje, če preživijo, pa so videti, kot bi bili desetletja starejši, izrazito postarani ...

Med izjemno redkimi sindromi prezgodnjega staranja je v strokovni javnosti najbolj znan Hutchinson-Gilfordov sindrom. Rezultat aktualne raziskave, ki so jo vodili slovenski raziskovalci, je tudi opis novega sindroma, za katerega so predlagali ime sindrom Fontaine, po prvem avtorju, ki ga opisal leta 1977.

Ob tem je treba poudariti, da je bilo za sindrom, ki so ga raziskovali, le nekaj opisov otrok s podobnimi kliničnimi znaki, vendar ni bilo ne skupnega opisa ne imena, predvsem pa ni bilo znano, katera genska mutacija privede do nastanka takšnih razvojnih motenj.

Ugotavljanje tveganja za ponovitev

Kakor je med drugim pojasnila doc. dr. Karin Writzl, dr. med., specialistka klinične in laboratorijske medicinske genetike, ki se pretežno ukvarja s pacienti v ambulanti za medicinsko genetiko v UKC v Ljubljani, se ob tem večkrat pojavi vprašanje, češ zakaj sploh iskati vzrok, če za večino genetskih bolezni še ni na voljo učinkovitega zdravljenja.

Vendar so tako strokovnjaki kot starši prepričani – in s tem se je strinjala mamica po šestih mesecih preminulega Tiborja –, da je treba vedno poskušati pojasniti vzroke za razvojne motnje pri otroku. Staršem tako vsaj nekoliko olajšajo stiske in skrbi ter morebitno odločanje za naslednjega otroka, lahko se povežejo z drugimi družinami, izvedo, kaj lahko pričakujejo v poteku bolezni in zdravljenja.

Dr. Karin Writzel, ki je prvopodpisana avtorica aktualne raziskave, se v ambulanti za medicinsko genetiko srečuje v glavnem z dvema skupinama pacientk in pacientov. V eni gre za družine, v katerih je že znana kakšna genetska bolezen in je zato zelo pomembno poskušati opredeliti vzrok, in če je mogoče, z genetsko preiskavo ugotoviti mutacije v določenem genu. Na podlagi tega je potem lažje opredeliti, kolikšno je tveganje, da se bolezen v družini ponovi – ali ga ni.

Če je zaplet verjeten, starši lahko sklenejo, da otrok ne bodo imeli, se morda odločijo za posvojitev ali pa za predimplantacijsko genetsko diagnostiko na zarodku, preden se ta vnese v maternico. Lahko se odločijo za genetsko diagnostiko v nosečnosti ali pa za nobeno od teh preiskav in bodo otroka sprejeli, kakršen koli se bo rodil.

V drugi skupini so nosečnice brez posebne družinske anamneze, kjer torej ni znano, da bi imel kdor koli kakršne koli motnje v razvoju. Se pa lahko zgodijo naključne genetske spremembe v nosečnosti, med katerimi je najbolj znan dow­nov sindrom. Ta je na splošno pogostejši pri starejših starših, a ni izključen niti pri mlajših. Lahko se odkrije s presejalnimi testi, za kar se odloči precej nosečnic. Druge genetske spremembe, kot je bila tista, ki je nastala pri Tiborju, so izjemno redke. In če v stroki niso znani vzroki zanje, jih pred rojstvom tudi ni mogoče odkriti.

Iskanje igle v kopici sena

Zato torej napeta »detektivska zgodba«, v kateri je bilo treba res brskati za iglo v kopici sena ... Ta kopica v konkretnem primeru – pa tudi sicer pri iskanju redkih ali neznanih sindromov – je pravzaprav orjaška omara z nepreglednim številom knjig, kjer se v različnih kombinacijah niza približno tri milijarde črk A, T, G, C, ki predstavljajo človeški genom.

Spomnimo se lahko, da je pri razkritju celotnega projekta človeškega genoma (leta 2004), kar je stalo več kot deset milijard dolarjev, sodelovalo več kot 20 inštitucij in več kot 20 tisoč znanstvenikov ...

Z vsakodnevnim odčitavanjem po nekaj vrstic tega genetskega zapisa bi se morali na klasični način raziskovalci počasi prebijati skozi več kot 1,2 milijona strani, saj v začetku ni jasno, »katero knjigo vzeti s police«, kam pogledati, slikovito opisuje dr. Maver, vodja centra za mendelsko genomiko na omenjenem inštitutu.

Kakor je še poudaril, so genetske bolezni izjemno trd oreh za diagnostiko, ker je genom ogromen, pacienti pa prihajajo na obravnavo z najrazličnejšimi boleznimi. Na srečo imajo v omenjenem centru na voljo najsodobnejšo tehnologijo in z metodo sekvenciranja nove generacije lahko pri bolnikih raziskujejo zaporedje vseh genov. Včasih tako najdejo vzroke za bolezen v znanih predelih genoma, drugič pa tudi v povsem novih, še popolnoma neznanih, kakor je bilo pri otroku Tiborju.

Ko so v centru analizirali genomske podatke za oba starša in otroka, so se povezali še z drugimi raziskovalnimi skupinami v Franciji, Španiji, Italiji in na Nizozemskem, kjer so v literaturi odkrili opise za otroke s podobnimi sindromi, ki pa večinoma niso bili podrobneje raziskani, oziroma kakor se je ugotovilo pozneje, redke raziskave niso prinesle odgovora, kaj je povzročilo razvojne motnje.

Plodno mednarodno sodelovanje

Dolgotrajno sistematično raziskovanje in sodelovanje s skupinami v tujini, kjer je z računalniškim modeliranjem sodelovala tudi slovenska znanstvenica dr. Lidija Kovačič, ki trenutno živi in dela v Dublinu na Irskem, jih je počasi pripeljalo na »pravo sled«. Z obširno genetsko analizo so pri štirih bolnikih iz omenjenih štirih držav, ki so imeli podobno klinično sliko, našli spremembo v genetskem zapisu, ki vodi v spremembo ene aminokisline v beljakovini.

Ta prava sled je bil gen oziroma beljakovina SLC25A24, ki ima pomembno vlogo pri uravnavanju glavne energijske molekule v mitohondrijih – nekakšnih celičnih »elektrarnah«. In tega gena, ki se nahaja v predelu notranje mitohondrijske membrane in se prepisuje tako rekoč v vseh celicah, poprej strokovnjaki po svetu niso povezovali z nobeno boleznijo. Šele simulacije molekulske dinamike so pokazale, da mutacija vodi v strukturno spremembo beljakovine.

Odlični v medicinski genetiki

Pri tej dolgotrajni in uspešni raziskavi, kakor še dodaja predstojnik inštituta, prof. dr. Borut Peterlin, ni pomembno le to, da je skupina odkrila nov gen, temveč je pojasnila tudi mehanizem, ki povzroči prezgodnje staranje, to so omenjene motnje v energetskem metabolizmu celice. Ob tem prof. Peterlin še poudarja, kako pomembno je, da lahko že nekaj let v okviru omenjenega inštituta, ki je del slovenskega zdravstvenega sistema, hkrati pa v mednarodnem merilu center odličnosti, z najsodobnejšo tehnologijo izvajajo vse ključne najsodobnejše raziskave. Zato diagnostika v precejšnjem obsegu ni samo rutinska, temveč hkrati tudi raziskovalna. Uporabljajo namreč tehnologijo, ki omogoča ne samo prepoznavati že znane gene in znane genetske spremembe, ampak lahko z njo odkrivajo tudi nove. In to je bila glavna prednost, da so lahko najprej posumili, nato pa tudi potrdili gen, povezan s sindromom prezgodnjega staranja.

Prijavi sovražni govor