Milena Zupanič, notranja politika
Kadar slišimo, da se ves svet intenzivno ukvarja s farmakogenetiko, proučevanjem vpliva naših genov na učinkovitost zdravil, pomislimo, da so to znanstveniki, ki so nekje drugje, morda v kateri od evropskih prestolnic, v Ameriki ali na Japonskem. Vendar ena izmed petih najbolj uveljavljenih znanstvenic v svetu na področju farmakogenetike zdravljenja revmatoidnega artritisa in nekaterih drugih bolezni dela tukaj, med nami, za večino neopazno med zidovi ljubljanske medicinske fakultete. Izlet v »njen« laboratorij za farmakogenetiko je pustolovščina, v kateri nas dr. Vita Dolžan popelje po poti znanosti v skrivnost zdravljenja človeka. »Smo pred vrati nove revolucije v medicini,« pove zaupno. »Najkasneje v petih letih bomo znali odkriti nekatere vrste raka in ga tudi zdraviti, še preden se bodo pri bolniku pokazali klinični znaki bolezni. Prvi rezultati v svetu so izjemni.«
Odkar je svet ena sama globalna vas, je vse bolj globalna tudi znanost. Znanstveniki z vsega sveta hitreje kot kdaj prej v mozaik sestavljajo drobce svojih spoznanj, iz katerih nastajajo velika, upajo, da za zdravje človeštva čim hitreje uporabna odkritja. Kadar naša sogovornica reče »bomo« znali odkriti raka, hoče povedati, da bodo to odkrili skupaj vsi znanstveniki s področja farmakogenetike, ki se v svetu ukvarjajo z rakom, tudi slovenski. Izredna profesorica Vita Dolžan, zdravnica in doktorica biokemije in molekularne biologije, je predavateljica na medicinski in zdravstveni fakulteti v Ljubljani in raziskovalka, vodja laboratorija za farmakogenetiko na inštitutu za biokemijo na medicinski fakulteti. S svojo skupino, v kateri so mladi raziskovalci, doktorski študenti iz klinik in tehnik, dosega v sodelovanju s slovenskimi zdravniki kliniki svetovno opazne znanstvene rezultate.
Znanost v svetu nevidnega
Raziskovanje človekovega telesa posega čedalje globlje v najmanjše delce celice. »Molekule, ki jih raziskujemo, so tako majhne, da jih ne vidimo niti z elektronskim mikroskopom. Spremembe v njih lahko spoznamo le s pomočjo kemijskih reakcij,« pove sogovornica. Odkar je pred dvema desetletjema ravno v tem laboratoriju pričela delati kot mlada raziskovalka, se je način dela bistveno spremenil. Takrat je bil pravi podvig določiti optimalne pogoje za potrebno pomnoževanje genov, analiza njihovih posameznih odsekov pa zamudna. Danes delčke človekove dedne zasnove aparat preišče v poltretji uri. Kaj torej naredi?
Vita Dolžan nas najprej pelje pred precej običajen hladilnik, v katerem je neskončno majhnih epruvet, po večini napolnjenih s krvjo in z drugimi telesnimi tekočinami. »Dedno zasnovo, torej DNK (deoksiribonukleinska kislina) ali v angleščini DNA (deoxyribonucleic acid), lahko izoliramo iz krvi, sline, brisa sluznic, za študije tudi iz razmazov kostnega mozga pri levkemiji, iz kateregakoli tkiva, tudi arhivskega, vklopljenega v parafinu. Vzorec pripravimo in aparat ga pomnoži in v realnem času analizira, kaj se dogaja. Celotna DNK enega seta kromosomov je sestavljena iz treh milijard enot, imenovanih nukleotidi. V teh dolgih zaporedjih iščemo razmeroma majhne odseke, dolge od sto do štiristo enot, in jih pomnožujemo. V njih na podlagi kemijskih reakcij opazujemo genetsko variabilnost encimov, ki presnavljajo zdravila, prenašalcev in tarčnih molekul, na katere zdravila delujejo,« pojasni sogovornica. In smisel tega tehničnega postopka?
»Na učinkovitost zdravljenja pomembno vplivajo tudi genetski dejavniki, saj zaradi genetske variabilnosti encimskih sistemov, vključenih v presnovo zdravil, prenašalcev, ki zdravila in njihove presnovke prenašajo prek celičnih membran in telesnih barier, ter receptorjev in tarč, na katera zdravila delujejo, nastajajo interindividualne razlike v hitrosti in učinkovitosti presnove in delovanja številnih zdravil. Z vprašanjem, kako učinkujejo zdravila na ljudi z različno gensko zasnovo, se ukvarja farmakogenetika.«
Zapleteno? Da in ne. Če sledimo znanstvenemu jeziku sogovornice, je njena razlaga laiku v prvem hipu težje razumljiva, ko pa jo vprašamo o povsem konkretnih rezultatih raziskav, postaja stanje alelov (to so različne oblike enega gena v molekuli), od katerih je odvisna uspešnost zdravljenja, zelo zanimivo. Kot rečeno, smo v polju, ki je očem nevidno, vendar usodno vpliva na potek bolezni in njeno zdravljenje.
Zakaj zdravilo za shizofrenijo
zanj ni učinkovito?
»Veste, da polovica bolnikov s shizofrenijo ni dovzetna za prvo izbrano zdravilo? Podobno je tudi pri bolnikih z depresijo. V svetu zato poteka zelo veliko farmakogenetskih raziskav na področju zdravljenja z antipsihotiki in antidepresivi. Pri nas poteka v sodelovanju z dr. Blanko Kores Plesničar s psihiatrične klinike študija o terapevtsko rezistentni shizofreniji. Študija je del mednarodne študije, ki jo organizirajo Angleži in v katero bo vključenih pet tisoč bolnikov. V Sloveniji bomo vanjo zajeli osemdeset bolnikov, ki se ne odzivajo na zdravljenje (terapevtsko rezistentni bolniki), in sto bolnikov, ki so dobro odgovorili na zdravljenje. Odgovoriti poskušamo na vprašanje, kateri genetski dejavniki bi lahko napovedali, kdo ne bo dovzeten za prvo zdravilo. Obetamo si, da bomo našli genske pokazatelje in nove terapevtske tarče – tiste delčke v genskem zapisu, na katerega bi lahko usmerili zdravljenje. Upamo, da bo raziskava pokazala, kakšna zdravila bi bila pri teh bolnikih učinkovita,« pojasni sogovornica.
Podobno je pri drugih boleznih, pri katerih prvo izbrano zdravilo ni učinkovito kar pri tridesetih do šestdesetih odstotkih bolnikov. Po drugi strani pripisujejo pet odstotkov vseh bolnišničnih sprejemov v ZDA in do sedem odstotkov v Angliji neželenim učinkom zdravil. Cilj osebne medicine je povečati učinkovitost zdravil in preprečiti neželene učinke. Ali z drugimi besedami: najti pravo zdravilo v pravem odmerku za pravega bolnika ob pravem času.
V ZDA gensko testiranje
srčnih bolnikov
Soodvisnost genov in odmerka zdravila je znanstvenikom uspelo že zelo natančno opredeliti pri varfarinu, ki ga uporabljajo predvsem srčni bolniki, da bi se podaljšal čas strjevanja krvi in zmanjšalo tveganje za nastanek krvnih strdkov (antikoagulacijsko zdravljenje).
Ameriška agencija za zdravila je že priporočila, da bi bolnika pred zdravljenjem z varfarinom gensko testirali, da bi ga takoj začeli zdraviti z najbolj ustreznim, genotipu prilagojenim odmerkom zdravila. Tamkajšnja zdravstvena zavarovalnica (Medicare) to gensko testiranje plača le, če je opravljeno pred zdravljenjem ali v prvih petih dneh, kasneje pa ne, je povedala sogovornica. Šele nadaljnje raziskave bodo pokazale, ali bi bila genska analiza stroškovno upravičena tudi kasneje med zdravljenjem.
Tudi skupina Vite Dolžan s kliničnimi sodelavci je v svetovno zakladnico spoznanj na področju varfarina prispevala pomemben del. Ugotovitve slovenske raziskave so primerljive s svetovnimi. Vendar se je izkazalo, da je nujnih sprejemov v bolnišnico zaradi neustreznih odmerkov varfarina v Sloveniji bistveno manj kot v Ameriki in Britaniji, ker pri nas antikoagulacijske ambulante delujejo zelo dobro in so bolniki dobro urejeni. Internistična stroka se zato za zdaj ni odločila za gensko testiranje. Se pa na sogovornico obračajo posamezni zdravniki, da bi z genskim testiranjem pojasnila, zakaj so nastali zapleti pri zdravljenju.
Slovenski znanstveniki
prvi v svetu
Za znanstvena spoznanja farmakogenetike je po besedah sogovornice med slovenskimi zdravniki veliko zanimanja. Uspešnost svojih raziskav in prodor na svetovnem znanstvenem odru – objavila je že petdeset člankov v uglednih revijah in bila več kot tisočkrat citirana – pripisuje predvsem dobremu sodelovanju z zdravniki, ki delajo z bolniki na klinikah. Zdaleč najbolj uspešna je na področju farmakogenetike zdravljenja revmatoidnega artritisa, ki ga raziskuje s sodelavci, dr. Dušanom Logarjem, dr. Blažem Rozmanom in dr. Matijem Tomšičem iz revmatološke klinike UKC Ljubljana. Podobno uspešni na tem področju sta v Evropi še dve znanstveni skupini, v svetu pa se uvršča med peterico najuspešnejših.
»Prvi v svetu smo opisali, kateri genski polimorfizmi vplivajo na presnovo in toksičnost zdravila leflunomid. Več kot tretjina bolnikov z revmatoidnim artritisom mora prej kot v enem letu zdravljenje z leflunomidom opustiti, predvsem zaradi neželenih učinkov – najpogostejše so prebavne motnje, bruhanje, spremembe na koži in sluznicah in okvare jeter. Pokazali smo, da ima približno sedem odstotkov bolnikov takšno kombinacijo genov, da bodo zaradi hudih neželenih učinkov to zdravljenje zagotovo morali opustiti. Zakaj bi torej takšne bolnike sploh začeli zdraviti s tem zdravilom? Te bolnike nato zdravijo z zelo dragimi biološkimi zdravili, o katerih je znano, da ne učinkujejo na tretjino bolnikov. V naslednji študiji bomo poskušali ugotoviti, kateri bolniki so to, in izdelati priporočila za posamezne skupine bolnikov.«
Vse našteto je zdaj še v raziskovalni fazi, toda Dolžanova meni, da bodo znanstvena spoznanja v Sloveniji ravno v revmatologiji najhitreje prešla v uporabo v zdravstvenem sistemu.
Nujnost poznavanja
slovenske populacije
Zakaj so domače študije pravzaprav potrebne? Ali ne zadostujejo svetovna spoznanja? Sogovornica pove, da na učinkovitost zdravljenja seveda ne vplivajo samo geni, pomembni so tudi dejavniki okolja in specifičnost imunskega odziva, tudi druge bolezni, ki jih ima bolnik, in druga zdravila, ki jih prejema, zato je zelo pomembno, da poznamo lastno populacijo, lastne bolnike, če želimo prenesti spoznanja znanosti k bolnikom. V tem hipu vodi ali sodeluje v petnajstih raziskavah, ki potekajo z roko v roki s klinikami. Ravno zaradi dobrega sodelovanja s kliniki so slovenski rezultati tako dobri in upoštevani v tujini. Sodelovanje v Sloveniji otežuje administrativna ureditev, saj lahko v aplikativnih raziskovalnih projektih delo raziskovalnih institucij sofinancirajo podjetja, ne pa tudi zdravstveni zavodi, torej klinike.
»Uporabnik raziskav v medicini niso samo podjetja, ampak predvsem zdravstvo. Zato je pomembno, da bi lahko zdravstvo v raziskovalnih projektih sodelovalo tudi kot sofinancer. Ravno od farmakogenetskih raziskav bi lahko celotno zdravstvo imelo tudi ekonomsko korist. Bolj učinkovito zdravljenje z manj neželenimi učinki bo pomagalo prihraniti veliko sredstev,« pravi sogovornica.
Polno raziskovanje,
petinska financiranost
S financiranjem raziskav v zdravstvu so težave tudi na drugem polju. V zadnjih letih se je pokazalo, da so raziskovalci s fakultet na slabšem kot znanstveniki na inštitutih.
»Projekti v našem laboratoriju so financirani izključno iz sredstev Javne agencije za raziskovalno dejavnost (ARRS). Ker sem polno zaposlena kot predavateljica, sem lahko po zakonodaji samo dvajsetodstotna raziskovalka. Za denar pri ARRS moram kandidirati z znanstveniki, ki so polno zaposleni kot raziskovalci. Čeprav izredno veliko raziskujem, imam tudi svetovno opazne rezultate in na razpisih uspešno konkuriram drugim raziskovalcem, mi ARRS prizna samo petino raziskovalnih ur in s tem petino denarja za material in opremo za raziskovalno delo. Še slabše je z drugimi zdravniki. Imajo velike klinične obremenitve, torej delo z bolniki, hkrati pa še predavajo in raziskujejo. Naše raziskovalno delo tako večinoma ni plačano, z raziskavami se ukvarjamo zaradi velikega entuziazma.«
Kaj vleče zdravnico, predavateljico v raziskovanje? »Po eni strani gredo predavanja in raziskave z roko v roki. Če hočeš tudi študentom povedati kaj novega, moraš raziskovati. Po drugi strani si kot zdravnica želim, da bi lahko rezultate raziskav pričeli uporabljati v klinični praksi, torej pri zdravljenju bolnikov, zato vedno poiščem sodelovanje s kliniki, kadar menim, da bi lahko z raziskavo pomagali bolnikom.«
Kam nas bo farmakogenetika, ki je zdaj v velikem raziskovalnem razmahu, pripeljala? Njen cilj je, kot rečeno, osebna medicina. »V svetu že razvijajo metode, postopke in naprave, ki bodo omogočale genske analize v laboratoriju zdravstvenega doma, v zdravniški ambulanti. Podobno kot nam danes izmerijo sladkor v krvi, nam bodo v naslednjih desetih letih določili genske označevalce. V Angliji in na Nizozemskem tovrstne aparate opravljajo genske analize pri zdravljenju z varfarinom in klopidogrelom,« pove sogovornica.
Odprti lov na potrošnikove gene
Izjemno pomembno se ji zdi, da bolniki ohranijo zaupanje v farmakogenetske raziskave in počakajo, da bodo genska testiranja uvedena v uradne postopke zdravljenja. Zdaj so namreč bolniki neredko žrtev najrazličnejših komercialnih podjetij, ki za nekaj sto evrov ponujajo genske analize, izdelane v tujini, vendar si bolniki z rezultati ne morejo kaj dosti pomagati.
»Področje genskih preiskav je pri nas še povsem neurejeno. Zdaj je obdobje odprtega lova na potrošnike, ki so nezaščiteni in prepuščeni samim sebi. Včasih pokliče kdo z izdelano gensko analizo in sprašuje, kako naj zmanjša ali poveča odmerek zdravila. Genske analize ni težko narediti. Kot smo videli, jo naredi aparat. Vendar jo je treba znati interpretirati, predvsem pa je najprej treba izdelati ustrezna priporočila in smernice. Posamezne zdravniške stroke morajo genske analize vključiti v diagnosticiranje in postopke zdravljenja in ta priporočila nato uporabiti pri bolnikih. Vse to je trenutno še predmet znanstvenih raziskav, ki po natančno določenih postopkih prehajajo v uporabo. Med drugim je treba zagotoviti, da bodo genske analize prihajale v roke zdravnikov, ki jih je pred tem treba ustrezno izobraziti. Zdravniki po svetu, ne le v Sloveniji, o genskih analizah še premalo vedo, da bi njihove rezultate lahko uporabili pri zdravljenju. Zato morata vsak rezultat genske analize spremljati ustrezna razlaga in priporočilo.«
Na pragu nove
medicinske revolucije
Znanstvene raziskave genov se poleg raziskovanja soodvisnosti učinkovanja zdravil od genov usmerjajo še na eno, povsem novo področje, za katero sogovornica ocenjuje, da bo prineslo revolucijo v medicino.
»Ugotovili so, da se pri določenih bolezenskih procesih spremeni profil izražanja majhnih nekodirajočih molekul RNK (ribonukleinska kislina), imenovanih mikro RNK. Mikro RNK uravnavajo izražanje več kot trideset odstotkov genov. Specifične mikro RNK se lahko pojavijo v krvi, še preden se bolezen klinično pokaže. Tako bi lahko ugotovili, da gre za raka, še preden bi se pokazali znaki bolezni in bi ga lahko pričeli bolj zgodaj zdraviti. Narejene so že klinične raziskave, s katerimi poskušajo z gensko terapijo zavreti določene mikro RNK, te pa bi lahko uporabili kot tarče za zdravljenje raka. Tako bi lahko zavrli napredovanje rakave bolezni dovolj zgodaj in rak bi postal ozdravljiv. Pri pljučnem raku so že naredili prvo takšno študijo na bolnikih. Rezultati so izjemni. Najkasneje v petih letih bo ta način zdravljenja uporaben v klinični praksi. To pomeni novo revolucijo v medicini,« je povedala Vita Dolžan.
Kako bomo sledili novim spoznanjem v Sloveniji? »Zaradi financiranja je vprašanje, kako bomo lahko v prihodnje konkurenčni vrhunski znanosti. Predvsem smo absolutno podhranjeni tudi glede opreme. Za raziskovanje mikro RNK bi potrebovali nov aparat, ki bo stal med osemdeset in sto tisoč evri. Interes slovenskih raziskovalcev, pa tudi zdravnikov tako za raziskave na tem področju kot za možnost uporabe v diagnostiki in pri usmerjanju zdravljenja je zelo velik. Toda če ne bomo imeli tega aparata v Sloveniji, ne bomo mogli v korak z razvitimi.«