Cirkadiana ura in cirkadiani ritem

Nobelova nagrada za fiziologijo in medicino znanstvenikom za odkrivanje mehanizmov, ki poganjajo notranjo uro telesa.

pet, 06.10.2017, 12:15
Cirkadiano uro si lahko predstavljamo kot samovzdržni oscilator v možganih.

Nobelova nagrada za fiziologijo in medicino je bila v letu 2017 upravičeno podeljena trojici ameriških znanstvenikov (Jeffreyju Hallu, Michaelu Rosbashu in Michaelu Youngu) za odkrivanje mehanizmov, ki poganjajo notranjo (cirkadiano) uro telesa. Kaj je pravzaprav cirkadiana ura in kaj je cirkadiani ritem?

Cirkadiani ali dnevno-nočni ritem je eden od bioloških ritmov, ki so značilni za živa bitja in predstavljajo način prilagajanja organizmov na okolje. Izraz izhaja iz latinščine – circa diem namreč pomeni približno en dan. Temu 24-urnemu ciklu se podrejajo biokemijski, fiziološki in vedenjski procesi, in to ne le človeka, ampak tudi živali, rastlin in gliv, dokazan pa je tudi za nekatere bakterije. Ker so številni procesi (na primer uravnavanje telesne temperature, prebava, izločanje hormonov) uravnavani v 24-urnem ciklu, pravimo, da imajo organizmi notranjo oziroma cirkadiano uro.

Uro odkrivali pri sadni mušici

Letošnji Nobelovi nagrajenci so dejavnike cirkadiane ure odkrivali pri sadni mušici Drosophili. Opredelili so gen Period (PER), ki nadzira normalni dnevni biološki ritem. Pokazali so, da ta gen zapisuje beljakovine, ki se kopičijo v celici ponoči, nato pa se razgradijo čez dan. Nato so opredelili še dodatne beljakovinske komponente tega stroja. Pozneje je bilo dokazano, da biološke ure delujejo po istih načelih tudi v celicah drugih večceličnih organizmov, vključno z ljudmi.

Cirkadiano uro si lahko predstavljamo kot samovzdržni oscilator v možganih, v tako imenovanem suprakiazmičnem jedru. Oscilacije ne nastanejo zaradi električnih impuzov, temveč zaradi cikličnega izražanja genov, ki zapisujejo beljakovine centralne ure, med katere spadata spodbujevalca CLOCK , BMAL ter zaviralca PER in CRY (pri Drosophilli TIM). Spodbujevalci povzročijo, da začnejo nastajati zaviralci, zaviralci pa zavrejo tvorbo spodbujevalcev. Tako se razvije »tekmovanje« med spodbujevalci in zaviralci, en cikel pa traja približno 24 ur.

Spodbujevalcev in zaviralcev centralne ure pa ne tvorijo le možgani. Prav nasprotno. Vsaka celica v telesu proizvaja te beljakovine, zato ima tudi vsaka celica svoj ritem. Naloga možganov je, da ritme v posameznih celicah oziroma organih sinhronizirajo, medtem ko se centralna ura v možganih dnevno ponastavlja s svetlobo. Poleg svetlobe je pomemben tudi ritem prehrane, saj notranji organi ne morejo uporabljati svetlobe kot glavnega sledilca časa. Svetlobo zaznajo pri človeku le celice očesne mrežnice, prek katerih se signali svetlobnega dražljaja prenesejo v možgane.

Centralne in periferne ure

Ker tudi notranji organi zaznavajo čas, pravimo, da so v našem telesu poleg centralne tudi periferne biološke ure. Centralno uro v možganih si lahko predstavljamo kot dirigenta simfoničnega orkestra, vsak telesni organ pa kot člana tega orkestra. Dirigent z dajanjem ritma poskrbi, da so inštrumenti usklajeni. Na biokemijski ravni to pomeni, da se možgani s perifernimi tkivi sporazumevajo (prek živčnih in hormonskih signalov) in jih tako sinhronizirajo. Če orkester predolgo ni usklajen, če torej ure v naših organih niso v sozvočju s centralno uro v možganih, se lahko razvije bolezen.

Dokaz, da ima cirkadiana ura genetsko komponento, so tudi bolezni, pri katerih so odkrili spremembe v zaporedju DNK v prej navedenih genih centralne ure. Tako so bile mutacije v genu PER3 povezane z zgodnjo pojavnostjo raka na dojkah, zasvojenostjo z alkoholom, kokainom in drugimi poživili. Motnje v uravnavanju genov PER1,2 in 3 so ugotovili v rakavih celicah, miši brez funkcionalnega gena CLOCK pa so razvile metabolični sindrom (debelost, hiperlipidemija, hipoizulemija, hiperglicemija). V naši raziskovalni skupini smo ugotovili, da genotip pri poskusnih miših pomembno vpliva na vzorec (amplitudo in periodo) genov cirkadiane ure kot tudi presnovnih genov in da se te spremembe ne odražajo enako v vseh tkivih, v našem primeru v jetrih in adrenalni žlezi. S tem smo tudi dobili razlago, zakaj pri različnih ljudeh, ki imajo vsak svoj genotip, motilci cirkadianega ritma lahko dosežejo drugačen učinek.

Motenja ritma lahko vodi v bolezen

V zadnjih letih se vse bolj zavedamo, da so nekateri ljudje poklicno izpostavljeni motnjam cirkadianega ritma in da to lahko negativno vpliva na njihovo zdravje. Zdravstveno osebje, na primer, dela v več izmenah, prav tako delavci v nekaterih industrijskih obratih, posebna skupina je letalsko osebje na čezocenskih letih, kjer so izpostavljeni kroničnemu premiku ure (kronični »jet-lag«). Pri vseh teh skupinah zunanji ritem dneva in noči ni usklajen z notranjim ritmom, ki uravnava presnovne procese in izločanje hormonov.

Telo se mora pri večizmenskem delu ves čas prilagajati novim dejavnikom iz okolja. Ker prilagoditev ni takojšnja, se na primer presnovni encimi lahko izločajo v času, ko hrane ni, izločeni hormoni pa nimajo na razpolago ustreznih tarč. To povzroča presnovno neravnovesje, ki v kratkem časovnem obdobju sicer ni problematično, postane pa lahko dejavnik tveganja, če se ponavlja več let.

Od leta 2007 je delo v več izmenah po merilih svetovne zdravstvene organizacije WHO razporejeno v kategorijo potencialnih spodbujevalcev nastanka raka. Obstaja povezava med dolgoletnim večizmenskim delom ter rakom na dojki in na prostati, večizmensko delo pa po merilih WHO pomeni le eno stopnjo tveganja manj kot, na primer, izpostavljenost azbestu ali kajenje.

Na podlagi raziskav, ki so pokazale povezavo med več kot 20-letnim izmenskim delom in pojavnostjo raka na dojki, je danska vlada leta 2008 izplačala odškodnino 40 medicinskim sestram, ki so zbolele za rakom na dojki in razen večizmenskega dela niso imele drugih dejavnikov tveganja. Anglija in Nemčija sta tovrstno povezavo takrat zanikali, v Sloveniji pa se ta problem do zdaj še ni veliko izpostavljal.

Dokazano je bilo, da je v skupini žensk, ki so opravljale večizmensko delo od deset do trideset let, za osem odstotkov več te vrste raka v primerjavi z enakim številom žensk, ki so delale v eni izmeni. To tudi pomeni, da večina žensk, ki opravlja večizmensko delo, ne bo nikdar zbolela za rakom na dojki. Če pa so prisotni še drugi dejavniki tveganja in njihova neustrezna kombinacija (na žalost vseh kombinacij danes še ne znamo predvideti), lahko ženska tudi zboli. Večizmensko delo torej pri raku dojke predstavlja enega od dokazljivih dejavnikov tveganja.

Neugoden vpliv na presnovo maščob

Dokazano je bilo tudi, da je nepravilen ritem prehrane eden od ključnih dejavnikov pri povečanju ravni holesterola. Štirinajstletna študija na Japonskem je preiskovala kar 4079 zaposlenih z delom podnevi in 2807 z izmenskim delom, z rednimi zdravniškimi pregledi med letoma 1991 in 2005, ki so delali v industriji jekla. Opazili so do 45 odstotkov povečano raven krvnega holesterola pri delavcih z izmenskim delom, iz česar sklepajo, da izmensko delo zaradi neusklajenosti z notranjim ritmom neugodno vpliva na presnovo maščob.

Zanimivi so tudi izsledki študij, ki so proučevale vlogo hormona melatonina, ki ima vzdevek »hormon teme«, na pojav bolezni, ki so povezane z motnajmi cirkadianega ritma. Pokazali so, da imajo slepe ženske, ki ne zaznavajo svetlobe, nižjo pojavnosti raka na dojkah, kot njihove vrstnice, ki zaznavajo vsaj del svetlobe. Svetloba namreč prekine tvorbo melatonina, ki uravnava pomembne presnovne procese. Ugotovitve tudi kažejo, da je stopnja pojavnosti raka višja v industrializiranih državah, kar nekateri povezujejo z večjo stopnjo nočne osvetljenosti, vendar tako imenovana »melatoninska hipoteza« za zdaj še nima dovolj mehanističnih dokazov.

Zakaj so nekatera zdravila učinkovitejša ponoči

Poleg ljudskih izročil je tudi vse več znanstvenih dokazov, da se številni fiziološki in tudi bolezenski znaki pogosteje pojavljajo v določenih obdobjih dneva. Tako se statistično dokazano spontani porodi najpogosteje začnejo po polnoči, sami porodi pa so najpogostejši dopoldne ali zgodaj popoldne. V sodelovanju z raziskovalci z Univerze v Iowi v ZDA smo pravkar končali študijo, ki je pokazala, da so variacije zaporedja DNK v genu PER3 in nekaterih drugih genih cirkadiane ure, povezane s spontanim prezgodnjim porodom.

Znano je, da kardiovaskularne, nevrološke in respiratorne težave vrhunec pojavljanja zjutraj. Ker je zjutraj krvni tlak najvišji, prav tako je najvišja tudi količina hormonov, kot sta adrenalin in kortizol, se večina kardiovaskularnih težav pojavi zjutraj. Ponoči se, zaradi zmanjšanega izločanja hormona noradrenalina ter povečanega izločanja citokinov, poslabša stanje astme. Zaradi povečane koncentracije citokinov so bolečine v sklepih najhujše zjutraj. Količine glukoze in insulina so visoke zjutraj, ponoči pa bi morale biti so zaradi nehranjenja nizke. Vsa ta razmerja se lahko porušijo pri večizmenskem delu ali kroničnem premiku časa, kjer se nenehnim spremembam v urniku svetlobe in teme pridruži še spremenjen urnik prehrane, ki se prilagaja obdobjem, ko smo budni, in ni skladen z našo notranjo uro.

Znanje o cirkadianih ritmih presnovnih procesov s pridom uporabljata kronomedicina oziroma kronoterapija. To sta mladi vedi, katerih cilj je prilagoditi časovni režim zdravljenja, da bi povečali učinkovitost zdravil in zmanjšali stranske učinke terapije. Temelj kronoterapije je opažanje, da je presnova zdravilnih učinkovin podvržena cirkadianemu ritmu. Tako je cilj, da bi časovno doziranje zdravil prilagodili posameznikovemu cirkadianemu ritmu. Ta pristop se uporablja pri zdravljenju nekaterih psihiatričnih obolenj kot tudi pri zdravljenju raka debelega črevesa.

Francoski raziskovalci so ugotovili, da je pri izbiri optimalnega časovnega okvira za doziranje zdravil lahko velika razlika med ženskami in moškimi. Poleg encimov, ki presnavljajo zdravila, v 24-urnem intervalu nihajo tudi količine beljakovin, ki so tarče zdravilnih učinkovin. Kot primer zdravila naj navedem statine, katerih tarča je encim HMGCR. Statini se široko uporabljajo za zniževanje ravni krvnega holesterola, pacienti pa jih morajo jemati zvečer, ker je količina HMGCR in s tem tudi tvorba holesterola največja ponoči. Jutranje doziranje teh zdravil pri nekaterih pacientih sploh nima učinka.

V strokovni literaturi je objavljena anekdotična zgodba 72-letne pacientke, ki je zaradi ljubezenskega razmerja pogosto pozabila na večerno dozo zdravila in se je zato odločila, da tretma preložila na jutranji termin. Z zdravnikom sta potrebovala kar nekaj časa, da sta odkrila, zakaj zdravila pri njej nenadoma niso več učinkovala.

Prijavi sovražni govor