Imunski sistem je pametnejši od vseh nas

Neposredno delovanje človekovega imunskega sistema oziroma njegovih protiteles pri obrambi pred rakavimi obolenji je eno od področij, ki se mu raziskovalci posvečajo v najnovejših medicinskih raziskavah. Poleg kirurgije, kemoterapije in radioterapije bi imunsko zdravljenje lahko postalo četrta revolucionarna stopnica pri zdravljenju raka.

Na tem področju je na voljo več novih pristopov in zapletenih izzivov. Človekov imunski sistem je nadvse zapleten, zelo zapleteno je tudi medsebojno vplivanje med njim in rakavimi celicami, poleg tega pa imunsko zdravljenje ne vpliva enako na vse bolnike. Kljub temu se je revolucija že začela.

Znanstveniki vse bolje razumejo obrambne mehanizme, celice in molekule organizma, ki prepoznavajo »sovražne« celice. Na razumevanje tumorske imunologije sta zadnja desetletja močno vplivala James P. Allison in Robert D. Schreiber. Oba sta Američana in dobra prijatelja, vendar ne delujeta v isti raziskovalni ustanovi: Schreiber, rojen leta 1946, je profesor na Washingtonovi univerzi v St. Louisu v ameriški zvezni državi Missouri, dve leti mlajši Allison pa v Andersonovem središču za raka na Univerzi Teksas v Houstonu. Oba smo srečali v Bernu, kjer sta konec leta 2017 prejela Balzanovo nagrado za imunski pristop k zdravljenju raka.

Nekega lepega dne vam bo morda uspelo, da bo imunski sistem odstranil morebitne nevarne celice že v predrakavem stanju, ko bolezen še ni nevarna.

Schreiber: Zaradi napredka pri določanju zaporedja sestavnih delov začenjamo razumeti vlogo mutacij pri razvoju tumorjev. Lahko jih izkoristimo tako, da postanejo cilj, ki ga napade imunski sistem. Najprej moramo seveda imeti tumor, da bi prepoznali mutacije in osamili tumorske celice. Prepričan sem, da se časovno lahko vrnemo še bolj nazaj, do točke kmalu po tem, ko se celice preoblikujejo, ali do točke, še preden se popolnoma preoblikujejo. Gotovo bomo našli takšne cilje, ki se jim bomo nato posvetili. Morda jih imunski sistem pravzaprav prepozna, vendar se še ne more ustrezno odzvati nanje in uničiti celic, ki se preoblikujejo v tumor.

Pri nekaterih bolnikih imunsko zdravljenje deluje, pri drugih ne. V čem je skrivnost?

Schreiber: To je vprašanje za milijon dolarjev. Gre za zelo zapleten sistem in to lahko pojasnimo na različne načine. Najpreprostejša razlaga je, da njihovi tumorji nimajo lahko prepoznavnih antigenov, zato obrambne celice T zelo težko ugotovijo, da se razlikujejo od normalnih celic. Druga razlaga je povezana s protitelesi nadzornih točk imunskega sistema. Ta se usmerijo v celice T v tumorjih. Toda obstajajo tudi druge zaviralne celice, ki nastajajo v tumorjih, denimo nekatere vrste makrofagov. Prav zdaj proučujemo nekatere molekule v makrofagih, ki zavirajo imunski odziv. Poskušamo povečati število imunskih nadzornih točk in to dopolnjujemo s cepivom, da bi se uprli tumorjem, ki nimajo močno izraženih antigenov, imajo pa močneje izražene zaviralce.

Allison: Prvo protitelo, ki deluje na imunskih nadzornih točkah, je bilo ipilimumab, ki blokira molekulo CTLA-4. Imamo izkušnje z okoli pet tisoč bolniki z melanomom. Številne spremljamo več kot desetletje in ugotavljamo, da jih 22 odstotkov že deset let živi brez bolezni, in to po enem samem zdravljenju!

Kako poteka zdravljenje?

Allison: Skupaj damo štiri injekcije, vsake tri tedne eno.

Rešitev 22 odstotkov bolnikov je seveda junaški podvig, toda …

Allison: … postavlja se razumljivo vprašanje, zakaj samo 22 odstotkov. Razlogov je več. Obstajajo tudi druge imunske nadzorne točke, denimo PD-1, ki delujejo popolnoma drugače. Če jih kombiniramo pri zdravljenju, se učinki seštevajo, in to ne samo pri miših. Tri leta po zdravljenju imamo 60 odstotkov bolnikov, ki so živi tri leta. Ne vemo še, kaj se bo zgodilo, moramo počakati. Vendar bi stavil, da bo velika večina teh bolnikov živa tudi po desetih letih.

Schreiber: Imunski sistem je pametnejši od vseh nas. Prepričani smo, da lahko prepozna zelo majhne spremembe v tumorski celici, ki ji omogočajo obstoj. Zato ga poskušamo nekako spodbuditi. Poleg tega je imunski sistem prilagodljiv. Če tumor razvije mutacijo, s katero se usmeri nekam drugam, se imunski sistem lahko odzove na to in razvije nov, poseben odziv.

Allison: V nasprotju z imunskim sistemom je ciljno zdravljenje, s katerim se zadnje čase veliko ukvarjajo, zdravila, ki v organizmu delujejo samo nekaj ur. Zato jih je treba jemati vsak dan. Nazadnje tumor razvije odpornost, ker ste pri zdravljenju tumorja izbrali samo nekatere molekule, tako imenovane gonilne mutacije. Imunski sistem ne razlikuje med »gonilnimi« in »spremljevalnimi«, bojuje se lahko proti vsem, ne samo proti gonilnim, ki jih včasih spremlja nekaj sto spremljevalnih. Imunski sistem ve, da se ne bi smela pojaviti nobena od njih, ne gonilna ne spremljevalna.

V sodobnem, informacijsko povezanem svetu, v katerem veliko znanstvenikov opravlja medicinske raziskave v boju proti raku, bolniki nestrpno pričakujejo nove, učinkovite oblike zdravljenja. Ste zadovoljni s tem, kako hitro uporabljajo vaša znanstvena odkritja?

Schreiber: Zdaj je jasno, da je treba spremeniti proces razvoja zdravil. V ZDA si prizadevamo skrajšati proces preizkušanja in združiti nekatere od obveznih faz tega procesa.

Allison: V prvi fazi samo preverjamo, ali je zdravilo strupeno. Z drugo ugotavljamo odmerek zdravila, da bi ugotovili, kolikšen je učinkovit. V tretji fazi primerjamo novo zdravilo z uveljavljenim zdravljenjem. V našem primeru tega ni, zato primerjamo samo naše zdravljenje s placebom. Nekateri trdijo, da to ni etično, toda pri tem, s čimer se ukvarjamo, ni zdravil, s katerimi bi se primerjali. Zdaj so za uporabo odobrili več zdravil, potem ko so prestala drugo fazo z več sto bolniki. Pri teh zdravilih sploh ni bilo treba opraviti tretje faze, saj o njih vemo že dovolj. Ameriška uprava za hrano in zdravila, FDA, zdaj hitreje izdaja dovoljenja. Tudi oni se učijo in hitreje opravljajo svoje delo. Prva tri leta so nam govorili, da bodo vedno vztrajali pri tretji fazi. Zdaj ni več tako. Videli so, da ta zdravila nedvomno delujejo.

Kaj pričakujete v bližnji prihodnosti?

Schreiber: Eno od temeljnih vprašanj se mi je zdelo, ali bo posameznikom prilagojeno terapevtsko cepivo povzročilo odziv proti tumorju – poleg vprašanja, kaj se da storiti z omenjenimi imunskimi nadzornimi točkami – in ali se bo delež ozdravljenih zelo povečal. Menimo, da imamo dobre možnosti za to z novimi antigeni, s katerimi se ravnokar ukvarjamo.

Allison: So od 65- do 100-odstotno učinkoviti.

Schreiber: Ustanovili so več podjetij, katerih dejavnost temelji na teh spoznanjih. Poleg tega ta odkritja proučujejo v približno 40 laboratorijih po vsem svetu, v akademskih krogih. Skratka, prepričani smo, da se s kombiniranjem posameznikom prilagojenih terapevtskih cepiv in zdravljenja, usmerjenega v imunske nadzorne točke, ponujajo nove velike možnosti.

Allison: Pravkar intenzivno proučujemo raka prostate. Zanj je značilna zelo nizka stopnja mutacij, vendar rezultati kljub temu še niso taki, kakršne smo pričakovali. Imunske nadzorne točke so pri melanomu drugačne od tistih pri raku prostate.

Kaj je s težjimi oblikami raka, pri katerih zdravljenje počasi napreduje, če upoštevamo preživetje bolnikov, denimo z rakom trebušne slinavke ali glioblastomom?

Schreiber: Prav glioblastom je zelo zanimiv primer. Glioblastomi se odzivajo na imunske nadzorne točke. Pri bolnikih, ki jih zdravijo z uveljavljenim zdravljenjem, torej s kemoterapijo in radioterapijo, so ugotovili, da imajo tumorji, ki se pri njih ponovno pojavljajo, več mutacij, kakor jih je imel začetni tumor, torej so nekatere popolnoma nove. Tumorji, ki se ponovno pojavijo, ponujajo številne nove cilje. Skratka, s kombiniranjem uveljavljenega in imunskega zdravljenja – imunsko zdravljenje je pri tem zdravljenje drugega izbora – se bomo morda ustrezno lotili tudi teh tumorjev, ki jih je bilo do zdaj res zelo težko zdraviti.