O kemijskih elementih, pomembnih za življenje

Pogovor s Petrom Sadlerjem, ki je eden vodilnih svetovnih znanstvenikov s področja bioanorganske kemije.

sre, 06.07.2016, 14:35

Zaradi raznovrstnih lastnosti, ki jih imajo elementi periodnega sistema, se bioanorganski kemiji tudi pri razvoju novih zdravil ni treba bati za prihodnost, pravi eden vodilnih svetovnih znanstvenikov s področja bioanorganske kemije, profesor Peter J. Sadler.

Profesor Sadler je študiral na Univerzi v Oxfordu, nato je bil zaposlen na Univerzi v Cambridgeu, na Birkbeck Collegeu v Londonu, Univerzi v Edinburgu, od leta 2007 pa deluje na Univerzi v Warwicku. Njegov raziskovalni opus je zelo obsežen, njegova dela pa izjemno visoko citirana in odmevna.

Je član Royal Society of Edinburgh in londonske Kraljeve družbe (Royal Society). Ta prestižna institucija je bila ustanovljena daljnega leta 1660, nekateri bolj znani člani so (bili) številni velikani svetovne znanosti: Isaac Newton, Robert Boyle, Charles Darwin, Michael Faraday, James Clerk Maxwell, Albert Einstein, Stephen Hawking, Richard Dawkins, Dorothy Hodgkin in mnogi drugi. Kakor je razvidno iz seznama, v svoje vrste lahko izvolijo tudi nekatere najuglednejše tuje znanstvenike; spomnimo, da je bil njen član tudi Janez Vajkard Valvasor - že leta 1687.

Profesor Sadler je pred časom imel na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani predavanje na doktorskem študijskem programu Kemijske znanosti. S študenti se je pogovoril tudi o raziskovalnem delu, postavili pa smo mu tudi nekaj vprašanj o nekaterih zanimivih temah, ki so povezane z vlogo različnih elementov v bioloških sistemih in tudi širše.

Periodni sistem sestavlja približno 120 elementov, a stabilnih elementov, ki nastopajo v naravi, je malo manj kot sto. Kateri elementi so nujni za človeško življenje?

Na to vprašanje ni mogoče preprosto odgovoriti. V človeškem telesu lahko detektiramo najmanj šestdeset kemijskih elementov; ocenjujejo, da jih približno 25 pomembno sodeluje v njegovem delovanju. Te številke se sicer s časom spreminjajo - včasih so menili, da je nujno potrebnih elementov manj. S sodobnimi metodami lahko zaznamo zelo nizke koncentracije elementov, ne vemo pa še dobro, ali so vsi ti elementi res pomembni za življenje in kakšna je natančno njihova vloga. Marsikaj vemo o človeškem genomu, ni pa še jasno, ali in kako deluje koda za kemijske elemente, ki so bistveni za življenje.

Zdi se, da je današnji »biološki periodni sistem« približno v takšnem stanju, kot je bil kemijski periodni sistem elementov, preden ga je uredil Mendelejev. Veliko je še lukenj in veliko dela bo še potrebnega, da jih zapolnimo.

Odgovor je odvisen tudi od tega, kako definiramo »človeško življenje«. Živimo v simbiozi s številnimi mikroorganizmi in ocenjujejo, da je število bakterijskih celic, ki bivajo v nas, približno desetkrat večje od števila celic našega telesa. Če imajo ti mikroorganizmi drugačno potrebo po elementih kakor naše celice, ali to pomeni, da so tudi ti elementi bistveni za človeško življenje?

Že znameniti Paracelsus je ugotovil, da je vsaka snov lahko strup ali pa zdravilo. Vse je odvisno od količine, ki jo zaužijemo.

To še vedno drži in bi lahko podprli s številnimi primeri. V našem telesu je približno 80 miligramov bakra, ki ga prištevamo med esencialne elemente, ki jih potrebujemo v majhnih količinah. Baker je prisoten v aktivnih mestih številnih encimov. Ima pomembno vlogo v človekovi fiziologiji, recimo pri razvoju veznih tkiv, kosti, živčevja. Po drugi strani poznamo kronične zastrupitve z bakrom, ki lahko vodijo do poškodb ledvic, in akutne zastrupitve, ki lahko povzročijo hude težave s prebavo. Znano je, da so koncentracije bakra (in nekaterih drugih kovin) v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo zvišane. Nihče pa še ne ve natančno, zakaj in kako se to zgodi.

Podobne zgodbe bi lahko povedali za še marsikateri drug element. Poudariti bi še bilo treba, da je zelo pomembno, v kakšni obliki je neki element. Nekatere spojine so za človeka lahko zelo toksične, druge precej manj. Arzena je v naravi precej, v anorganskih spojinah je zelo strupen, nekatere oblike, ki vsebujejo organske skupine, vezane na arzen, pa so netoksične. Pri živem srebru pa je, recimo, najnevarnejša organokovinska spojina dimetil živo srebro.

Na našem planetu je relativno veliko aluminija. Za kisikom in silicijem je, s približno osmimi masnimi odstotki, na tretjem mestu po pogostosti. Vendar živa bitja tega elementa niso vključila v procese, ki so pomembni za njihov obstoj. Z drugimi besedami, aluminij nima znane biološke vloge v življenju. Seveda pa človek v vsakdanjem življenju uporablja aluminijeve spojine in občasno slišimo o povezavah tega elementa z različnimi boleznimi. Lahko komentirate?

Težko je ugotoviti, zakaj aluminij ni vabljiv za živa bitja. Vemo, da njegove spojine v vodi rade hidrolizirajo in sestavljajo številne zvrsti, nekatere njegove reakcije so tudi zelo počasne. Toda takšne lastnosti imajo tudi drugi elementi in verjetno obstaja še kakšen dodaten razlog, ki ga zdaj še ne poznamo. Res je tudi, da človek uporablja aluminij in njegove spojine za številne namene. Aluminijeve spojine se, na primer, dodajajo v nekatera cepiva kot adjuvanti (snovi, ki krepijo učinek). Vendar ne vemo povsem natančno, kako v tem primeru delujejo.

Aluminijeve spojine se dodajajo tudi v nekatere deodorante, ker delujejo kot antiperspiranti (sredstva proti znojenju), uporabljajo pa se tudi kot antacidi (snovi za zmanjševanje kislosti) v farmacevtskih izdelkih. Obstajajo tudi kritike takšnih uporab, čeprav pravih znanstvenih dokazov proti uporabi še ni. Ve pa se, da je aluminij lahko nevaren, če nam slabo delujejo ledvice. Podobno kot smo omenili za baker, tudi aluminij nekateri povezujejo z nevrodegenerativnimi boleznimi, a tudi v tem primeru bo za natančne razlage vloge kovinskih elementov pri takšnih boleznih potrebnih še več raziskav.

Bili ste tudi prejemnik in vodilni raziskovalec prestižnega projekta ERC (Advanced grant, FP 7), ki se je pred kratkim končal. Kaj ste raziskovali v tem okviru?

Naslov projekta je bil Bioanorganska kemija za dizajn novih zdravil. Šlo je za zelo multidisciplinarni projekt, v katerem so sodelovali kemiki, fiziki, biologi, farmakologi in strokovnjaki z drugih področij. Zanimali so nas predvsem kovinski kompleksi z novimi mehanizmi delovanja. To so bile, denimo, spojine, ki jih lahko aktiviramo v celicah z uporabo svetlobe ali pa z neko strukturno spremembo. Del raziskav je bil usmerjen tudi v kovinske spojine, ki katalizirajo določene procese v celicah.

To področje je v zadnjem času precej vroče. Dobro vemo, da so številni kovinski kompleksi dobri katalizatorji številnih kemijskih reakcij. Kako delujejo v bioloških sistemih, pa je veliko manj jasno. Ideja, da bi uporabili organokovinske spojine kot katalitična zdravila, je zanimiva. To bi namreč omogočilo uporabo zelo nizkega, netoksičnega odmerka, nov mehanizem delovanja pa bi lahko pomagal premagati tudi rezistentnost rakavih celic, ki se sicer pojavi pri klasičnih platinskih citostatikih.

Proučevali smo dve skupini organokovinskih katalizatorjev in njihov vpliv na rakave celice. Naše raziskave so pokazale, da rutenijeve spojine povzročijo reduktivni stres, nasprotno pa iridijeve povzročijo oksidativni stres. Obe spremembi sta povezani z redoks spremembami koencima NAD (nikotinamid adenin dinukleotid). Ta molekula je v metabolizmu povezana s prenosom elektronov z ene zvrsti na drugo. Ugotovili smo, da takšne katalitske reakcije lahko potekajo tudi v tumorskih celicah, s tem pa smo nakazali, da bi bila to lahko nova strategija pri razvoju varnih protitumorskih zdravil, ki vsebujejo kovinske ione.

Za razvoj anorganske medicinske kemije ima nedvomno največ zaslug spojina cisplatin, ki je bila v klinično rabo sprejeta že leta 1978. Kakšni pa so trenutni trendi?

Rosenbergovo odkritje citotoksičnih lastnosti cisplatina je gotovo sprožilo številne raziskave, ki se nadaljujejo še danes. Poleg te spojine je po zelo intenzivnih raziskavah še nekaj spojin platine prišlo v klinično rabo. Tudi v današnjem času, pri približno polovici pacientov z rakom, ki so zdravljeni s kemoterapijo, uporabijo spojine platine. Ugotovilo pa se je, da takšne spojine nimajo idealnih lastnosti, zato so se iskale alternative, ki vključujejo druge kovine. Trenutno so verjetno po uspešnosti rutenijeve spojine na drugem mestu, saj sta dve rutenijevi spojini v fazi kliničnih preizkusov.

Prezreti ne smemo niti tega, da se mnoge neorganske spojine, ki vsebujejo številne druge elemente periodnega sistema, prav tako uporabljajo za zdravljenje prenekaterih bolezni. Primeri so, denimo, uporaba litijevih spojin v psihiatriji, srebrovih spojin pri bakterijskih okužbah, spojin zlata pri artritisu, bizmutovih spojin pri prebavnih težavah in tako dalje. Sicer pa so mineralne pripravke za zdravljenje uporabljali številni stari narodi. Tako so Kitajci že pred 2000 leti uporabljali razne zmesi, ki so vsebovale do 35 različnih elementov! Zaradi raznovrstnih lastnosti, ki jih imajo elementi periodnega sistema, se bioanorganski kemiji tudi pri razvoju novih zdravil ni treba bati za prihodnost.

Prijavi sovražni govor