Pomembno odkritje slovenskih znanstvenikov

Ljubljana – Slovenski raziskovalci so odkrili, da tako imenovani oksidativni stres, navzoč pri raznih boleznih, kakršne so revmatoidni artritis, ateroskleroza, nevropatska bolečina, rak in številne druge, povzroči aktivacijo receptorja imunskega sistema, imenovanega TLR4.

Ta receptor sicer prepoznava bakterijsko okužbo, vendar oksidirani lipidi, navzoči v krvi bolnikov z revmatoidnim artritisom, še okrepijo aktivacijo nekaterih genov, ki sodelujejo pri regeneraciji tkiva. V študiji, ta teden objavljeni v reviji Science Signaling, so sodelovali raziskovalci Kemijskega inštituta (kot vodilni avtorji) ter raziskovalci univerzitetnih kliničnih centrov v Ljubljani in na Dunaju, Fakultete za računalništvo in informatiko ter Biotehniške fakultete Univerze v Ljubljani. Raziskava je pojasnila vlogo receptorja TLR4 pri številnih boleznih in pokazala možnosti zdravljenja vnetnih bolezni.

Kakor je znano, lahko človek v okolju, polnem bakterij, virusov in drugih nevarnih mikroorganizmov, preživi le zaradi delujočega imunskega odziva. Prvi steber obrambe je naravna imunost, ki deluje prek celičnih receptorjev; ti so enaki pri vseh ljudeh in prepoznavajo molekule, značilne za nevarne mikroorganizme, ter hitro aktivirajo imunski odziv.

Takšni so tudi omenjeni receptorji TLR4 (Toll-Like Receptors, Tollu podobni receptorji), ki prepoznavajo bakterijske bičke, nukleinske kisline virusov in sestavine bakterijske ovojnice, denimo lipopeptide ter endotoksin, ki je navzoč v po Gramu negativnih bakterijah. Za odkritje teh receptorjev – konkretno: Tollu podobnega receptorja 4 ali TLR4 – je ameriški imunolog Bruce Beutler pred štirimi leti skupaj s francoskim biologom Julesom Hoffmanom ter kanadskim imunologom Ralphom Steinmanom dobil Nobelovo nagrado za medicino.

Nekateri receptorji naravne imunosti poleg mikroorganizmov prepoznavajo tudi poškodovano tkivo, in to celo takrat, kadar ni prisotne okužbe. TLR4 pa je sploh pravi posebnež med receptorji, saj so njegovo vlogo ugotovili že pri desetinah boleznih, pri katerih ni bakterijske okužbe – od revmatoidnega artritisa, ateroskleroze in astme do nevropatske bolečine, raka in mnogih drugih. Znanstveniki so doslej zato predlagali že številne, zelo različne lastne molekule, ki naj bi delovale kot signal za nevarnost; in receptor TLR4 je v tem svojstvu menda zmožen prepoznati čisto vse.

Po besedah vodilne avtorice raziskave dr. Mateje Manček Keber so si s kolegi iz laboratorija za biotehnologijo na Kemijskem inštitutu postavili temeljno vprašanje, kako lahko en sam receptor prepozna tako različne molekule. In s sodelovanjem zdravnikov, raziskovalcev ljubljanske biotehniške fakultete in fakultete za računalništvo in informatiko so ugotovili, da nekatere sestavine krvne plazme pacientov z revmatoidnim artritisom – drugače kot kri zdravih ljudi – aktivirajo receptor TLR4.

S podrobno analizo mehanizma aktivacije so odkrili, da ta receptor dejansko prepoznava majhne delce, imenovane zunajcelični vezikli, ki vsebujejo oksidirane fosfolipide. Ti so stranski produkti oksidativnega stresa, ki je navzoč pri vnetju in se pojavlja pri skoraj vseh boleznih.

Oksidativni stres uničuje mikroorganizme, vendar lahko poškoduje tudi tkivo, zlasti pri kroničnih obolenjih. Vzrok za vezavo tako bakterijskega endotoksina kot oksidiranih fosfolipidov na receptor TLR4 je strukturna podobnost obeh molekul (na skici). Podrobna analiza odziva celic je pokazala, da tako endotoksin kot oksidirani fosfolipidi vplivajo na prepisovanje več kot 8000 genov izmed dobrih 20.000 v celotnem genomu.

Pomembna razlika pa je, da se celice na oksidirane fosfolipide kot signal za nevarnost odzovejo z izražanjem nekaterih genov, ki so pomembni za regeneracijo. Raziskovalci si obetajo, da tokratno odkritje, objavljeno v ugledni znanstveni reviji, utegne spodbuditi učinkovitejše zdravljenje vnetnih bolezni z uporabo inhibitorjev TLR4. Prav na tem področju so pred kratkim s sodelavci iz Italije, Španije, Nemčije in Belgije začeli izvajati evropski projekt Tollerant.

Avtorji raziskave so dr. Mateja Manček-Keber, dr. Mojca Frank-Bertoncelj, dr. Iva Hafner-Bratkovič, Anže Smole, dr. Mateja Zorko, dr. Nina Pirher, prof. Silvia Hayer, prof. Veronika Kralj-Iglič, dr. Blaž Rozman, Nejc Ilc, prof. Simon Horvat in prof. Roman Jerala.