Tiskane izdaje
Urh Grošelj, Jernej Kovač, Tadej Battelino
Družinsko hiperholesterolemijo pri nas kot (še) edini na svetu odkrivamo s programom presejalnega populacijskega testiranja holesterola v sklopu sistematskih pregledov petletnikov ter nadaljnje genetske diagnostike na Pediatrični kliniki v Ljubljani. Dosedanje izkušnje s tem programom smo nedavno objavili v prestižni kardiološki reviji Journal of Americal College of Cardiology (JACC), raziskava je bila uvrščena tudi med deset najodmevnejših raziskovalnih dosežkov Univerze v Ljubljani v letu 2015.
Doživela je velik strokovni odmev, v reviji JACC sta bila objavljena pridružena komentarja prof. Danielsa, vodilnega ameriškega pediatričnega lipidologa, in prof. Fusterja, glavnega urednika revije JACC in nekdanjega predsednika Ameriškega združenja za bolezni srca (AHA). Po mnenju prof. Fusterja gre za »prvo raziskavo z genetsko evalvacijo prisotnosti družinske hiperholesterolemije na podlagi populacijskega presejanja, pri čemer se zdi starost pet let za presejanje tako rekoč idealna. […] To je izjemno pomemben prispevek.« Raziskava je bila vključena tudi v bazo UpToDate, o njej je poročal spletni portal Medpagetoday in že v štirih mesecih po objavi je bila kar petkrat citirana.
Družinska hiperholesterolemija
Hiperholesterolemija sodi med glavne dejavnike tveganja za razvoj ateroskleroze – zoženja ali celo zamašitve arterij – katere razvoj se lahko začne že v otroštvu, klinično pa se navadno izrazi šele nekaj let ali desetletij pozneje, v obliki bolezni srca in ožilja. Te so vodilni vzrok umrljivosti v razvitem svetu, kjer zakrivijo skoraj polovico vseh smrti. Tveganje za hitro napredovanje ateroskleroze je povezano z mnogo znanimi dejavniki tveganja (npr. povišan tlak, krvni sladkor, kajenje) ali pa že z enim samim izrazitim dejavnikom tveganja, kot je družinska hiperholesterolemija.
Pri tej so genske spremembe (mutacije) lahko v genih, ki nosijo informacijo za receptor lipoproteina nizke gostote (gen LDL), apolipoprotein B (gen APOB) ali propretin konvertazo subtilizin/keksin tipa 9 (gen PCSK9). Bolezen se deduje avtosomno dominantno, zato je za njen razvoj dovolj že mutacija na eni od obeh kopij vzročnega gena; izjemno redko pa sta okvarjeni obe kopiji istega gena, pri čemer pride do izrazito hude oblike bolezni – homozigotne družinske hiperholesterolemije.
Družinsko hiperholesterolemijo ima vsak petstoti v populaciji, po nekaterih novejših ocenah pa celo vsak dvestoti, zato je najpogostejša gensko pogojena bolezen presnove in tudi morda najpogostejša monogenska bolezen sploh. Skladno s tem ima od 800 do 2000 otrok in mladostnikov pri nas družinsko hiperholesterolemijo. Vseh bolnikov pa je po teh izračunih od 5000 do 10.000; od teh je po naši oceni trenutno prepoznana le dobra desetina.
Bolniki z družinsko hiperholesterolemijo imajo povišan holesterol že takoj po rojstvu; po drugem letu starosti so pri njih vrednosti že blizu tistim, značilnim za odrasle bolnike, hkrati pa je variabilnost teh vrednosti nizka. Bolniki z družinsko hiperholesterolemijo imajo izrazito, lahko tudi stokrat večje tveganje za zgodnji razvoj bolezni srca in ožilja, ki pogosto brez vnaprejšnjih opozoril prizadenejo ljudi v najaktivnejših letih življenja. Zato je zgodnje odkrivanje in zdravljenje te bolezni ključno.
Za čim zgodnejšo prepoznavnost
Presenetljivo je družinska hiperholesterolemija v večini razvitih držav slabo prepoznana. V Veliki Britaniji in Kanadi, denimo, je prepoznanih le okrog 15 odstotkov primerov vseh bolnikov. Zato je Svetovna zdravstvena organizacija izdala priporočilo za uvedbo sistematskega presejalnega testiranja za iskanje bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo, ki so ga v zadnjih letih dopolnila tudi nekatera druga najpomembnejša združenja in skupine na tem področju (ameriški nacionalni inštitut za srce, pljuča in kri, ekspertna skupina ameriškega združenja lipidologov, evropska ekspertna skupina za pediatrične dislipidemije).
Glede na raziskave in teoretične modele je prav otroštvo najustreznejša doba za odkrivanje družinske hiperholesterolemije. Razlogov za to je več: bolezen tako lahko odkrijemo še pred pojavom kliničnih znakov, ki jih lahko nato učinkovito preprečujemo, predvsem z zdravim življenjskim slogom in pravočasnim zdravljenjem. Na podlagi vrednosti holesterola lahko pri predpubertetnih otrocih najučinkoviteje razlikujemo družinsko od večfaktorske hiperholesterolemije. Učinkovit sistem sistematskih pregledov v otroštvu zajame celotno populacijo otrok v enakih starostih, s kaskadnim presejalnim testiranjem pri vsakem otroku v nadaljevanju odkrijemo še enega od staršev in več sorodnikov z družinsko hiperholesterolemijo. Kot najprimernejša za presejanje velja starost med dvema in enajstimi leti.
Slovenski model
Pri nas smo na strokovno pobudo Kliničnega oddelka za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni Pediatrične klinike UKC Ljubljana že leta 1995 uvedli meritev celokupnega holesterola ob sistematskem pregledu petletnikov, kar je v praksi zaživelo postopoma. Starost petih let je bila izbrana zaradi obstoja sistematskega pregleda z odvzemom krvi, poleg tega pa je pri tej starosti otrokom še mogoče privzgojiti zdrav življenjski slog in tudi pravi čas začeti zdravljenje.
V letu 2011 smo program presejanja nadgradili z rutinsko genetsko diagnostiko družinske hiperholesterolemije, ki temelji na najsodobnejši tehnologiji (sekveniranje naslednje generacije – NGS) in jo izvajamo na Pediatrični kliniki. Ta tehnologija omogoča analizo večjega števila genov pri množici preiskovancev hkrati, kar vpliva tako na veliko hitrost genetske analize kot tudi na bistveno nižjo ceno preiskave v primerjavi s klasičnimi genetskimi analizami. Uspešna vpeljava genetske diagnostike v rutinsko klinično prakso nam je omogočila podrobno analizo dosedanjih rezultatov populacijskega presejanja hiperholesterolemije pri iskanju bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo.
V naši raziskavi smo dokazali, da smo s trenutnim načinom populacijskega presejalnega testiranja petletnikov v letu 2013 zajeli kar 96 odstotkov pričakovanih otrok z družinsko hiperholesterolemijo (rojeni leta 2008). Pri kar 57 odstotkih otrok, ki so bili na podlagi rezultatov testiranja pri izbranem pediatru napoteni v našo lipidološko ambulanto, smo z genetsko analizo potrdili družinsko hiperholesterolemijo in opredelili vzročno mutacijo.
Ena ključnih ugotovitev naše raziskave je tudi, da podatek o obremenilni družinski anamnezi o boleznih srca in ožilja ni dovolj zanesljiv, da bi bilo mogoče na tej podlagi zanesljivo ugotavljati prisotnost družinske hiperholesterolemije. Kljub temu prepoznava družinske hiperholesterolemije v večini držav po svetu trenutno še temelji na podatkih o obremenilni družinski anamnezi, s čimer naši rezultati pojasnjujejo veliko poddiagnosticiranost te bolezni.
Prihodnji cilji
V Sloveniji je zavedanje splošne in tudi strokovne javnosti o družinski hiperholesterolemiji in velikem pomenu njenega zgodnjega odkrivanja in zdravljenja še premajhno. Z ustreznim obveščanjem in izobraževanjem bi radi zagotovili, da bodo presejalno testiranje za povišan holesterol, sodobna genetska diagnostika ter ustrezno zdravljenje dostopni vsem otrokom in njihovim družinam. Oblikovali smo tudi osnutek kliničnega registra otrok in mladostnikov z družinsko hiperholesterolemijo, ki ga želimo v povezavi z internisti lipidologi nadgraditi v vseslovenski register družinske hiperholesterolemije.
Bliskovit razvoj genetske diagnostike nam omogoča hitro, cenovno ugodno in učinkovito analizo večjega števila možnih vzročnih genskih sprememb, ki jo želimo še v večji meri zagotavljati tudi drugim lipidološkim ambulantam v Sloveniji in tujini, tudi za namen kaskadne diagnostike svojcev otrok in mladostnikov z družinsko hiperholesterolemijo. Le s skupnim prizadevanjem zdravnikov na vseh ravneh zdravstvenega varstva, širše strokovne javnosti in celotne družbe bomo lahko uspešni pri zgodnjem odkrivanju družinske hiperholesterolemije in preprečevanju nevarnih kroničnih zapletov, ki jih povzroča.
