Z biološkimi zdravili nad rakave in avtoimunske bolezni

»Biološka in podobna biološka zdravila razvijamo za zdravljenje različnih rakavih obolenj in avtoimunskih bolezni, kot so revmatoidni artritis, luskavica in ulcerozni kolitis,« je na nedavni otvoritvi laboratorijev v Lekovem obratu Biofarmacevtike v Mengšu povedal prof. dr. Uroš Urleb. V farmacevtski družbi Sandoz, h kateri spada tudi Lek, je vodja globalnega tehničnega razvoja biofarmacevtike.

Biološka zdravila so v zadnjih 20 letih najhitreje rastoče področje farmacije. Kar sedem od desetih najbolj prodajanih zdravil na svetu je bioloških; med njimi je na vrhu adalimumab, to je monoklonsko protitelo za zdravljenje revmatoidnega atritisa, ulceroznega kolitisa in chronove bolezni. Letna prodaja tega zdravila, ki ga tržijo pod znamko Humira, na svetovnem trgu dosega kar 12 milijard dolarjev. Zaradi velikega povpraševanja in rastoče prodaje bioloških zdravil tudi Novartis namenja milijonske zneske za razvoj biofarmacevtike.

V nove laboratorije za kontrolo kakovosti, razvoj končnih farmacevtskih izdelkov oziroma proteinskih formulacij in razvoj proteinskih učinkovin, ki so jih v Mengšu odprli prejšnji četrtek, je Sandoz vložil deset milijonov evrov. Novartis kot krovna družba Sandoza in Leka je za Biofarmacevtiko Mengeš doslej namenil že 64 milijonov evrov.

Mengeški obrat za biotehnologijo je z novimi laboratoriji omogočil zaposlitev dodatnih sto strokovnjakov z visoko izobrazbo. Poleg tega je utrdil svoj položaj pomembnega razvojnega centra za biofarmacevtiko v Sandozu.

Tam zdaj dela 350 strokovnjakov samo v razvoju in proizvodnji podobnih bioloških zdravil, sicer pa je na tej lokaciji zaposlenih več kot 900 ljudi. Lekov obrat v Mengšu je namreč pomemben center tudi za razvoj in proizvodnjo učinkovin malih molekul, ki so osnova za klasična, torej nebiološka zdravila.

Sandoz ima tri večje centre za tehnični razvoj podobnih bioloških zdravil, in sicer v Nemčiji, Avstriji in Sloveniji, ter manjšo skupino v Švici, kjer je tudi sedež krovne družbe Novartis. Zaradi zavzetega delovanja in odličnih razvojnih rezultatov skupin, ki ju v Sandozovi biofarmacevtiki vodita dr. Uroš Urleb, vodja globalnega tehničnega razvoja podobnih bioloških zdravil, in njegova kolegica Violeta Gabrijelčič, vodja globalnega razvoja za končne farmacevtske oblike in medicinske pripomočke, je Leku uspelo pridobiti Sandozovo naložbo v Mengeš.

Kot pojasnjuje dr. Urleb, je razvojni proces na področju bioloških zdravil pomemben zato, ker definira strukturo biološke molekule, struktura pa določa funkcijo. Te molekule so glede na kompleksnost lahko tisočkrat večje od malih molekul, ki so osnova za originalna ali generična klasična zdravila.

Dr. Urleb, so med sedmimi najbolj prodajanimi zdravili na svetu tudi Sandozova?

Med njimi ni Sandozovih podobnih bioloških zdravil. Najbolj prodajano Sandozovo podobno biološko zdravilo je humani rastni hormon somatropin. Podatkov o prihodkih posameznega izdelka pa ne objavljamo. V Evropski uniji in na drugih trgih po svetu Sandoz trži tri podobna biološka zdravila, in sicer rastni hormon, eritropoetin alfa in filgrastim. Vsa tri so na voljo tudi bolnikom v Sloveniji.

Pomemben mejnik v razvoju podobnih bioloških zdravil je vstop na trg ZDA. Lani je ameriška uprava za hrano in zdravila FDA odobrila Sandozu prodajo filgrastima, ki je prvo podobno biološko zdravilo, dano na trg v Združenih državah.

Kakšen je pomen novih laboratorijev v Mengšu za razvoj končnih farmacevtskih oblik in za tehnični razvoj podobnih bioloških zdravil?

Doslej smo v Mengšu razvijali predvsem zdravilne učinkovine, z odprtjem novih laboratorijev pa se razvojni spekter širi še na razvoj končnih farmacevtskih oblik podobnih bioloških zdravil. Iz učinkovine izdelamo zdravilo za parenteralno uporabo, bolnik ga prejme v obliki infuzije ali injekcije, kar sta značilni obliki za biološka zdravila. Teh namreč ne izdelujemo v obliki kapsul ali tablet, ker zaradi svoje velikosti in strukture niso primerna za peroralno aplikacijo, torej za uživanje skozi usta. Zato parenteralna aplikacija bioloških zdravil poteka večinoma v bolnišnicah, samo za nekatere avtoimunske bolezni so razvite takšne farmacevtske oblike, ki jih lahko uporabijo bolniki sami, brez pomoči medicinske sestre.

V čem se razlikujejo biološka in podobna biološka zdravila?

Ker so biološka zdravila izjemno draga, je dostopnost do teh zdravil omejena. Terapija z biološkimi zdravili lahko stane sto tisoč evrov na leto ali celo več. No, strošek je pri nekaterih zdravilih tudi manjši. Vemo, da je bila zelo omejena dostopnost do biološkega zdravila filgrastim, s katerim zdravimo nevtropenijo, torej znižano raven belih krvničk. Z uvedbo podobnega biološkega zdravila v Evropi se je poraba tega zdravila povečala za 30 odstotkov, kar je posledica večje dostopnosti bolnikov do tega zdravila. Zaradi nižjih stroškov so se povečali tudi prihranki zdravstvene blagajne, ki plačuje zdravljenje nevtropenije. Po kakovosti, varnosti in učinkovitosti pa so podobna biološka zdravila povsem enakovredna originalnim.

Za katere bolezni so že razvita podobna biološka zdravila?

Biološka zdravila so izjemno pomembna, celo ključna v onkologiji, torej za zdravljenje rakavih obolenj, pri zdravljenju različnih avtoimunskih bolezni, kot so revmatoidni artritis, psoriaza ali luskavica, ulcerozni kolitis in chronova bolezen, in pri zdravljenju nevroloških obolenj, denimo multiple skleroze.

Na porast rakavih in avtoimunskih obolenj verjetno vplivajo tudi demografske spremembe, predvsem staranje prebivalstva.

Ker zaradi čedalje daljše življenjske dobe narašča delež starejše populacije, ki pogosteje oboli za omenjenimi boleznimi kot mlajši ljudje, skokovito naraščajo stroški vseh zdravstvenih sistemov; to je tudi eden od izzivov biofarmacevtskih družb za razvoj učinkovitih, varnih in kakovostnih podobnih bioloških zdravil. Kot rečeno, je terapija s temi zdravili lahko občutno cenejša.

Koliko Sandoz vlaga v razvoj novih učinkovin in zdravil?

Vlaganja v razvoj podobnih bioloških zdravil dosegajo več sto milijonov evrov na leto. V Mengšu imamo približno tretjino tehničnega razvoja podobnih bioloških zdravil. Sandoz in Lek imata velik del svojega razvoja na področju malih molekul in ta del je tudi tu v Mengšu in v Ljubljani, na področju podobnih bioloških zdravil pa je razvoj samo v Mengšu. Velja poudariti, da v Sandozovi biofarmacevtiki prvo stopnjo v razvoju podobnih bioloških zdravil začnemo prav v Mengšu.

Kako poteka zgodnji razvoj?

Prvi korak je razvoj celičnih linij in selekcija klonov. Ker gre za postopke genskega inženiringa, najprej selekcioniramo klon. Izbrane celične linije potem proizvajajo protein, ki je biološko zdravilo.

Katere učinkovine za zdravila razvijate zdaj v Mengšu?

V Biofarmacevtiki razvijamo veliko novih molekul. Trenutno razvijamo pet različnih učinkovin.

Decembra lani je Sandoz na evropsko agencijo za zdravila EMA vložil dokumentacijo in zaprosil za dovoljenje za promet s podobnim biološkim zdravilom pegfilgrastim. Ste ga že dobili?

Postopki na agenciji za zdravila so zahtevni in časovno določeni, lahko trajajo leto dni ali celo dlje.

Ste za prodajo tega zdravila naslovili vlogo tudi na ameriško FDA?

Da, prav tako lani. Poleg tega smo zaprosili za dovoljenje za promet s še enim zdravilom, in sicer biološkim zdravilom etanercept, ki se uporablja pri avtoimunskih boleznih, kot sta revmatoidni artritis in psoriaza. Za obe zdravili smo vložili vlogo za odobritev prometa tudi v Evropi.

Je patentna zaščita bioloških in podobnih bioloških zdravil cenejša od klasičnih?

Patentna zaščita je izjemno pomembna za originatorska biološka zdravila. Podobno biološko zdravilo lahko vstopi na trg šele po izteku patentne zaščite originatorskega zdravila, ki traja formalno 20 let. Podobna biološka zdravila so z razvojnega in tehnološkega vidika enako zahtevna kot originatorska.

Preden je novo zdravilo na trgu, ga morate klinično testirati. Za katera zdravila zdaj izvajate klinične študije?

Klinične študije s podobnimi biološkimi zdravili potekajo v različnih centrih po svetu, v Sloveniji pa še ne. Tu imamo samo tehnični razvoj podobnih bioloških zdravil, torej razvoj učinkovin in končnih zdravilnih oblik, nimamo pa kliničnega razvoja bioloških zdravil.