Priznanje domačim znanstvenikom za inovacije pri razvoju zdravil za raka dojk

Za molekulsko informiran razvoj zdravil in tehnično izboljšavo proizvodnje zdravila za zdravljenje bolnic z rakom dojk je pred kratkim farmacevtska družba Novartis od Gospodarske zbornice Slovenije prejela kar dve zlati regijski priznanji za inovacije v osrednjeslovenski regiji. Prejeti nagradi ne pomenita priznanja le konkretni farmacevtski družbi, temveč tudi dokazujeta, da je slovensko znanje povsem konkurenčno samemu svetovnemu vrhu.

V Novartisovi tovarni v Ljubljani delo za 300 strokovnjakov

Farmacevtska industrija je na področju raka dojk že v preteklosti naredila velike korake in dosegla, da je ta rak postal eden najbolje obvladanih. Pet let po diagnozi namreč preživi že več kot 90 odstotkov bolnic in bolnikov. To je vsekakor lep dosežek celotne farmacevtske industrije, ki razvija zdravila za zdravljenje tega raka, in znanosti, ki jo podpira.

Kot pravi dr. Jernej Wagger, vodja laboratorija proizvodnih znanosti in tehnologij v Novartisovi enoti Farmacevtske učinkovine Mengeš, ki je skupaj z enoto Trdni izdelki Ljubljana dobitnica zlatega priznanja za tehnično izboljšavo proizvodnje zdravila za zdravljenje raka dojk, je širok nabor zdravil, ki so danes že na voljo za tega raka, vsekakor izredno pozitivno dejstvo, saj gre za kompleksno in heterogeno bolezen, katere mehanizmi nikakor še niso v celoti poznani, zato je pomembno, da obstaja več zdravil, med katerimi onkologi lahko izbirajo ter tako omogočijo čim daljše preživetje ali tudi ozdravitev čim večjemu številu bolnic.

Dr. Jernej Wagger, vodja laboratorija proizvodnih znanosti in tehnologij v Novartisovi enoti Farmacevtske učinkovine Mengeš: Napredek v zdravljenju raka ne temelji le na nenehnem razvoju novih terapevtskih pristopov, temveč tudi na zelo strogih zahtevah glede kakovosti in varnosti zdravil. FOTO: Jože Suhadolnik/Delo

Napredek v zdravljenju raka pa ne temelji le na nenehnem razvoju novih terapevtskih pristopov, temveč tudi na zelo strogih zahtevah glede kakovosti in varnosti zdravil. Regulatorni standardi v svetu se stalno nadgrajujejo, kar pomeni, da morajo proizvajalci svoje proizvodne procese redno prilagajati najnovejšim znanstvenim in varnostnim spoznanjem.

Varnost in učinkovitost zdravil na prvem mestu

Preden katerokoli zdravilo pride na trg, mora izpolnjevati številne zahteve regulatornih organov (v Evropi je to evropska agencija za zdravila, Ema). Regulacija se osredotoča predvsem na varnost pacientov in skrbi, da ti med zdravljenjem dobijo varno, učinkovito ter kakovostno zdravilo.

V zadnjih kategorijah je zelo pomembna tudi količina nečistot, ki jih lahko najdemo v vsakem zdravilu, razlaga dr. Wagger. »Zdravila vedno vsebujejo določene nečistote, ki so posledica procesov v razvoju in proizvodnji. Od leta 2018 je v tem pogledu velik poudarek na odpravljanju tako imenovanih nitrozaminskih nečistot, ki so jih prvič odkrili v enem od zdravil za zdravljenje srčnega popuščanja in hipertenzije. Nitrozamini so bili sicer znani že prej iz prehranske industrije. Težava je, ker so potencialno škodljivi ter kot taki v zdravilih seveda niso zaželeni,« razlaga sogovornik.

In dodaja: »Nitrozamini se v zdravilih lahko pojavijo zaradi uporabe določenih reagentov in topil v proizvodnji zdravilne učinkovine, druga možnost pa je, da jih zaradi svoje kemijske strukture tvori sama molekula zdravilne učinkovine ali njeni prekurzorji. Z vsako novo učinkovino, ki ima aminske strukture, lahko dobimo nove nitrozamine.«

Posledično se torej skrb za kontrolo nitrozaminskih nečistot v farmacevtski industriji začne že v zgodnjem razvoju in se nadaljuje skozi celoten življenjski cikel zdravila, pojasnjuje dr. Wagger.

Vse višje regulatorne zahteve glede vsebnosti nečistot

Regulatorni organi nenehno zaostrujejo zahteve za doseganje kakovosti in varnosti zdravil, zlasti pri obvladovanju nitrozaminskih nečistot. V primeru zdravila za zdravljenje raka dojk so tako strokovnjaki v Novartisu celovito optimizirali proces – od proizvodnje zdravilne učinkovine do razvoja končne farmacevtske oblike in pakiranja – ter poiskali rešitve, ki zagotavljajo skladnost z najvišjimi standardi kakovosti in varnosti. Inovacija temelji na naprednem tehničnem znanju, razumevanju nastajanja nečistot ter interdisciplinarnem sodelovanju razvojnih ekip analitike, kemijske sinteze, formulacije in pakiranja.

Po besedah dr. Waggerja so še zlasti ponosni na dejstvo, da so sami identificirali vzroke, zakaj nečistote nastajajo oziroma se pojavijo v zdravilu, ter sami v multidisciplinarni ekipi tudi prišli do rešitve, kako jih odstraniti. FOTO: Jože Suhadolnik/Delo

Nitrozaminske nečistote so velik izziv za celotno farmacevtsko industrijo, tako v proizvodnji inovativnih kot generičnih zdravil, zato je še toliko pomembneje, poudarja sogovornik, da so v Novartisu z lastnim znanjem razvili postopek, s katerim so zmanjšali te nečistote znatno pod predpisani prag.

»To je zares velik uspeh, saj smo rešili enega ključnih izzivov sodobne farmacevtske industrije – obvladovanje nitrozaminskih nečistot v zdravilih,« pravi dr. Wagger in dodaja, da je Novartis pionir pri inoviranju tudi na tem področju in pomaga soustvarjati okolje za razvoj in proizvodnjo zdravil brez nečistot.

Velik uspeh slovenskega znanja

Gre za resnično velik uspeh in inovacijo, v razvoj katere je bila vključena interdisciplinarna ekipa s področij kemije, farmacije in fizike. Poudariti je treba, da so celoten projekt vodili slovenski strokovnjaki in raziskovalci iz Novartisovih kemijskih in tehničnih operacij v sodelovanju z Novartisovim razvojem v Švici in na Kitajskem.

Po besedah dr. Waggerja so še zlasti ponosni na dejstvo, da so »sami identificirali vzroke, zakaj nečistote nastajajo oziroma se pojavijo v zdravilu, ter sami v multidisciplinarni ekipi tudi prišli do rešitve, kako jih odstraniti, in s tem razvili nov postopek izdelave in novo formulacijo zdravila, ki ustreza najvišjim regulatornim in varnostnim standardom ter omogoča dostop bolnikov do inovativnega zdravljenja raka dojke«.

Postopek optimizacije izdelave zdravila za zdravljenje raka dojk, ki jim je prinesel zlato priznanje za inovacije, je možno prenesti tudi na druga zdravila, kar s pridom uporabljajo.

Z molekulskim modeliranjem zdravil do zlatega priznanja

Drugo zlato priznanje za inovacijo je prejela ekipa znanstvenikov za molekulsko informiran razvoj zdravil. Kot pojasnjuje dr. Jure Cerar z oddelka Razvoj bioloških zdravil Mengeš, je molekulsko informirani razvoj zdravil nov način, kako danes lahko razvijajo nove molekule za biološka zdravila.

V laboratoriju zdaj v resnici samo še potrdimo, kar so nam pred tem že pokazali izračuni. Tak način dela pomeni, da smo celoten postopek razvoja zdravila močno skrajšali in pospešili, povečali natančnost, poudarja dr. Jure Cerar. FOTO: Jože Suhadolnik/Delo

Do sedaj je paradigma razvoja zdravil temeljila na eksperimentiranju s potencialnimi novimi molekulami oziroma učinkovinami, dokler niso našli prave, ki je izpolnjevala vse zahteve po varnosti in kakovosti. Tovrsten način razvoja zdravil ni bil samo dolg, ampak je bil tudi njegov uspeh zelo nepredvidljiv.

Pri razvoju vsakega novega zdravila je praviloma veliko molekul kandidatk, vendar se jih skozi vse faze razvoja prebije zgolj okoli deset odstotkov. Pri preostalih se med testiranjem zaradi različnih bioloških procesov izkaže, da molekula preprosto ni ustrezna in primerna za nadaljnji proces.

Krajša in predvidljiva pot do novega zdravila

Opisani proces je zelo drag in časovno zahteven, poleg tega zahteva vključitev velikega števila strokovnjakov. Prav z novo inovacijo po besedah dr. Cerarja dosedanjo paradigmo v temeljih spreminjajo, saj razvoj novih zdravil ni več »gnan eksperimentalno, temveč je ravno obratno.

Na podlagi molekulskega modeliranja sedaj že vnaprej predvidimo vse lastnosti posamezne molekule in na podlagi eksperimentalnih podatkov, ki smo jih generirali z vsemi preteklimi molekulami in raziskavami z njimi, skušamo izračunati in določiti lastnosti vsake molekule, še preden pride v laboratorij. Ko preidemo v laboratorij, ne testiramo več na način, kot smo to počeli še do nedavnega, saj na tej stopnji zdaj že s precejšnjo zanesljivostjo vemo, kako se bo naša učinkovina obnašala, in vemo, kaj lahko pričakujemo, zaradi česar so naše raziskave zelo ciljno usmerjene.

Molekularno modeliranje na stežaj odpira vrata novim zdravilom

V laboratoriju v resnici samo še potrdimo, kar so nam pred tem že pokazali izračuni. Tak način dela pomeni, da smo celoten postopek razvoja zdravila močno skrajšali in pospešili, povečali natančnost, kar je seveda velika prednost tudi za bolnike.«

Velika pomoč strojnega učenja

Povsem nov pristop k razvoju zdravil ne bi bil možen brez podpore strojnega učenja, razlaga sogovornik in izpostavi inovacijo, ki jim je pri molekulskem modeliranju v veliko pomoč in ki je pred dvema letoma njenim snovalcem prinesla celo Nobelovo nagrado.

Dr. Jure Cerar z oddelka Razvoj bioloških zdravil Mengeš:  molekulsko informirani razvoj zdravil nov način, kako danes lahko razvijajo nove molekule za biološka zdravila. FOTO: Jože Suhadolnik/Delo

»Ta inovacija je resnično obrnila na glavo celotno kemijsko-farmacevtsko industrijo, saj nam prvič sploh omogoča, da iz zaporedja aminokislin določamo strukturo proteinov (brez zahtevnih in dolgotrajnih eksperimentov), kar je osnova za vse naše izračune.

Naslednji vidik in podpora strojnega učenja pri našem delu je, da imamo podatke in modele, ki smo jih interno razvili in s pomočjo katerih lahko zdaj napovedujejo lastnosti molekul, s čimer lahko tudi napovemo idealne pogoje ločbe oziroma čiščenja proteinov.

Ko protein produciramo, ga je treba očistiti, kar je pomemben proces, kajti večja ko je čistost, boljše je za zdravilo. Vse nečistoče, ki nam jih ne uspe odstraniti, so lahko imunogene in s tem nevarne za bolnika, saj vplivajo na stabilnost zdravila. Sami imamo zelo dober model, ki nam pomaga napovedati idealne pogoje ločbe. Model strojnega učenja smo razvili interno, na kar smo zelo ponosni,« pojasnjuje dr. Cerar.

Izrazi tudi odkrit ponos na celotno številno ekipo, združeno iz različnih oddelkov v podjetju, ki se je bila zmožna povezati v celoto in doseči nekaj, kar ima tako velik vpliv ne le na podjetje in širšo farmacevtsko industrijo, temveč zlasti na še večjo kakovost zdravljenja bolnikov po vsem svetu.