V sodobnem zdravljenju vse pogosteje uporabljamo biološka zdravila, ki se od klasičnih sintetičnih razlikujejo po tem, da jih proizvedemo s pomočjo živih organizmov. Po kemijski zgradbi so to po večini beljakovine oziroma proteini. Najbolj razširjena biološka zdravila so monoklonska protitelesa, vse bolj se uveljavljajo tudi nove terapevtske oblike, kot so bispecifična in trispecifična protitelesa, encimi ter celična in genska terapija.

Nagel razvoj novih bioloških zdravil je mogoč predvsem zaradi vse boljšega poznavanja strukturne in celične biologije, ki je podprto z računalniškim modeliranjem. Razumevanje signalnih poti in bolezenskih procesov na molekularni ravni omogoča prepoznavanje novih tarč za biološka zdravila, kar vodi v izboljšano zdravljenje vzrokov nastanka bolezni. Kot pravi dr. Goran Miličić, višji raziskovalec za znanost in tehnologijo z oddelka za tehnične raziskave in razvoj v farmacevtski družbi Novartis, je prednost bioloških zdravil predvsem v tem, da so veliko bolj specifična in varna, saj ciljajo na točno določeno tarčo, zaradi česar so ostala tkiva, ki nimajo receptorjev za učinkovino iz biološkega zdravila, nedotaknjena in ima bolnik zato manj neželenih učinkov.

Z biološkimi zdravili smo po besedah sogovornika lahko začeli zdraviti kar nekaj bolezni, za katere dolgo nismo imeli primernih zdravil. Danes se uporabljajo na številnih terapevtskih področjih (oftalmologija, nevrologija, bolezni metabolizma), a morda so najbolj temeljito spremenila ne le potek obravnave, temveč predvsem izide zdravljenja pri zdravljenju raka in kroničnih vnetnih avtoimunih boleznih (luskavica, revmatoidni artritis, dermatitis …). Kot je dodal dr. Miličić, zaradi velike učinkovitosti bioloških zdravil ljudje, ki jih jemljejo, nimajo le daljšega življenja, temveč je enako pomembno, da je kakovost slednjega občutno boljša.

Razvoj biološkega zdravila je dolgotrajen proces

Razvoj bioloških zdravil je vse prej kot enostaven, predvsem pa je zelo dolgotrajen. Kot pravi dr. Miličić, lahko celoten proces v grobem razdelimo na raziskave in razvoj, pozneje sledijo še proizvodnja, distribucija in komercializacija, a pri odkrivanju novega zdravila ima raziskovalni del glavno vlogo. Vse se začne z raziskovanjem signalnih poti in razumevanjem celičnih procesov, značilnih za določeno bolezen, ter iskanjem najustreznejših beljakovin oziroma molekul, ki bi odpravile vzrok za motnje v signalnih poteh in celičnih procesih. V procesu raziskav vedno izolirajo veliko beljakovin oziroma molekulskih kandidatk, od katerih najbolj aktivne preidejo v razvoj.

»Ko molekula kandidatka pride v razvoj, poskušamo zagotoviti več stvari, in sicer da ta beljakovina lahko obstoji v obliki, da je aktivna, stabilna in varna, nakar jo lahko prenesemo v klinične raziskave. Če naša molekula kandidatka pride uspešno tudi čez vse faze kliničnega testiranja in se pokaže za učinkovito, je končni rezultat novo zdravilo. Celoten proces razvojne faze traja od osem do deset let,« je razložil sogovornik in dodal, da imajo »pri razvoju vsakega novega zdravila praviloma zelo veliko molekul kandidatk, a je njihov osip zelo velik, saj se jih čez vse faze prebije zgolj okoli deset odstotkov«. Vzrok za velik osip je vsaj za zdaj v nepopolnem poznavanju biologije človeka. »Mi lahko izberemo oziroma dobimo molekulo, a ko jo testiramo, se zaradi različnih bioloških procesov, ki jih morda še ne poznamo ali razumemo dobro, pokaže, da molekula preprosto ni ustrezna in primerna za nadaljnji proces.«

Molekularno modeliranje ključ do uspeha

Prav zato je eden od ključnih razi­skovalnih izzivov, kako bi lahko čim bolj natančno predvideli, katere beljakovine oziroma molekule bodo izmed vseh milijonov možnih kombinacij najbolj ustrezale za točno določene signalne poti in bodo uspešno prestale celoten proces od raziskav, razvoja, kliničnega testiranja do končnega cilja – novega zdravila – in do bolnika. Prav v tej smeri se je, kot je povedal dr. Miličić, v zadnjih nekaj letih zgodil, lahko bi rekli, ključen preboj.

»Ta preboj je omogočilo zbiranje vseh podatkov s področja strukturne biologije zadnjih petdeset let, kar je vodilo v vzpostavitev podatkovne baze, ki je bila osnova za rešitev problema, kako iz zaporedja aminokislin napovedati zgradbo in strukturo posameznih beljakovin. Tako zdaj bolje poznamo povezavo med zaporedjem aminokislin in strukturo beljakovin. Poleg podatkovnih baz je bil ključen tudi napredek v računalniških zmogljivostih in metodah umetne inteligence, kar je pripomoglo k temu, da zdaj znamo z zelo veliko natančnostjo napovedati strukturo posamezne beljakovine neposredno iz aminokislinskega zaporedja.«

Nobelova nagrada za inženiring beljakovin

Prav za molekularno modeliranje in inženiring beljakovin je bila podeljena tudi lanska Nobelova nagrada za kemijo. In kaj to odkritje pomeni za praktično delo? »Če se osredotočimo na strukturno biologijo, to zdaj za nas pomeni, da lahko prihranimo čas, ki bi ga na začetku razvoja zdravila porabili za eksperimentiranje, ko določamo strukturo molekule. Če imamo informacijo o strukturi molekule, je to za nas zelo pomembno, ker lahko vnaprej napovemo, kako stabilna je molekula, ali ima morda lastnosti, ki bi jih bilo mogoče in smiselno izboljšati, da bo še bolj učinkovita, stabilna, aktivna, varna, in ko imamo tak model narejen, lahko generiramo hipoteze, ki jih potrdimo ali ovržemo z eksperimentom. Sčasoma bo vse bolj prevladovalo računalniško modeliranje molekul, zaradi česar bodo metode vse natančnejše in bo potreben samo še potrditveni eksperiment. Delo v laboratoriju bo tako zelo usmerjeno. Ni namreč dovolj samo, da postavimo oziroma oblikujemo neki model, ampak moramo vedno z eksperimentom preveriti, da je molekula v prvi vrsti varna ter – enako pomembno – tudi učinkovita.«

Odkritje, ki je spremenilo vse

Odkritja znanstvenikov so prinesla izjemno pomembno odskočno desko za nadaljnje delo. Največji doprinos je po sogovornikovih besedah poleg omenjenega preboja na področju strukturne biologije, torej zmožnosti napovedovanja zgradbe in strukture beljakovin, prineslo k razumevanju bioloških poti.

»Tudi te podatke znanstvena skupnost zbira in ustvarile so se zelo obsežne podatkovne baze o razumevanju signalnih poti. To nam bo v vse večjo pomoč pri napovedovanju, kako bo določena molekula vplivala na specifične bolezenske procese v telesu, in imeli bomo zelo dobro predstavo, kako posamezna molekula deluje, kateri procesi vplivajo nanjo, in prav to bo ključni moment, s katerim bomo v prihodnje lahko povečali odstotek molekul kandidatk, ki bodo primerne za celoten proces izdelave zdravil, poleg tega se bo celoten razvojni postopek občutno skrajšal.«

Z umetno inteligenco do novih beljakovin

Vsi opisani postopki so mogoči zaradi neslutenega razvoja in podpore umetne inteligence. Z njeno uporabo bo mogoče narediti še korak naprej. Do zdaj je zlasti pri monoklonskih protitelesih izdelava zdravil temeljila na telesu lastnih beljakovinah, s pomočjo računalniških pristopov molekularnega dizajniranja pa bo te beljakovine mogoče ne le nadgraditi in izboljšati, temveč tudi ustvariti tako, da bodo imele nova zaporedja aminokislin v njih. Ta postopek se imenuje »de novo design«, deluje pa s pomočjo in podporo posebne knjižnice molekulskih kandidatk molekul, ki ciljajo na specifično mesto na določeni tarči. Tovrstne molekule bodo poleg specifičnosti za tarčo imele tudi »vgrajeno« ­stabilnost.

Molekularno modeliranje in inženiring beljakovin bosta ob podpori umetne inteligence in strojnega učenja pripomogla tudi k skrajšanju celotne poti izdelave zdravila od bazičnih raziskav in iskanja ustrezne molekule do izdelave za trg. Če je zdaj razvojna faza trajala od osem do deset let, lahko realno pričakujemo, da se bo občutno skrajšala, pravi naš sogovornik in pri tem poudarja vidik varnosti in kakovosti.

»To je in bo tudi v prihodnje najpomembneje. Na račun kakovosti ne smemo nikoli pospeševati procesa in to upravičevati z umetno inteligenco. Kljub njeni neizpodbitni mnogostranski dobrobiti moramo ljudje s kritičnim pristopom ovrednotiti vse, kar pridobimo z računalniškimi modeli. Presoja bo še vedno v domeni človeka. Umetna inteligenca bo vsekakor skrajševala postopke, zaradi nje bomo učinkovitejši in zelo verjetno nam bo tudi pomagala razmišljati na nekonvencionalne načine, na katere niti pomislili ne bi. Razvoj bo hitrejši in razvijali bomo učinkovitejša biološka zdravila, primerna za uporabo v domačem okolju, zaradi česar pacientom ne bo več treba na vsako aplikacijo v ­bolnišnico.«

Sogovornik je še poudaril, da si prihodnosti v farmacevtski industriji brez podpore umetne inteligence vsekakor ne moremo več predstavljati. A če so jo v razvoju in raziskavah sprejeli z odprtimi rokami, nanjo vsi ne gledajo tako in so zadržki še prisotni. Kako sam gleda na to in kje bi si po njegovem lahko tudi zunaj laboratorijev pomagali z njo in se je ne bali?

»Vsekakor lahko olajša številne ponavljajoče se postopke, kot so prebiranje in pisanje dokumentacije, pregled znanstvene literature, odgovarjanje na elektronska sporočila, pripravljanje prezentacij, vse delo, ki vzame veliko časa, a ga lahko optimiziramo prav s pomočjo umetne inteligence. Strah, ki je tu prisoten, vedno izvira iz novega in neznanega. Zato se absolutno strinjam, da za čim varnejšo uporabo potrebujemo tudi jasne regulatorne usmeritve, ki nas bodo varovale, in potem sčasoma, ko bomo prepoznavali vse več prednosti, mislim, da bo strah kopnel. A ponavljam, da vsekakor tega področja in razvoja ne moremo prepustiti prostemu teku. Četudi bi imelo tudi to svoje prednosti, menim, da je tudi svobodo razmišljanja treba usmeriti v pravo smer. Prepričan sem, da bodo v tem primeru koristi večje, kot bi bile sicer.«