Možnost zdravljenja osteoporoze po meri bolnika

Zakaj zdravili za osteoporozo in raka dojk pri nekaterih pacientkah delujeta pozitivno, pri drugih pa povzročata močne neželene učinke? Dr. Tina Trdan Lušin je temu vprašanju namenila raziskovalno delo in doktorat, Kemijski inštitut pa ji je podelil letošnjo Preglovo nagrado za izjemno doktorsko delo na področju kemije in sorodnih ved.

Enaintridesetletna doktorica farmacije Tina Trdan Lušin je široko zastavljeno raziskovalno delo, ki je trajalo pet let in pol, končala letos spomladi z doktoratom na ljubljanski fakulteti za farmacijo. V nalogi s področja biomedicine je raziskovala učinkovine, ki se uporabljajo za zdravljenje osteoporoze in raka dojk. Proučevala je, kot piše v utemeljitvi Preglove nagrade, farmakogenetske vidike metabolizma in transporta selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev novejših generacij, in sicer raloksifena in bazedoksifena. Selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev so učinkovine, ki preprečujejo izgubo kostne mase in pojav zlomov, zmanjšajo tveganje za nastanek raka dojk in maternice ter olajšajo menopavzne simptome, pri čemer pa naj ne bi povečevale tveganja za nastanek koronarnih srčnih bolezni, možganske kapi in venske tromboze.

V doktorski nalogi ste raziskovali delovanje zdravilnih učinkovin raloksifena in bazedoksifena, ki se uporabljata za zdravljenje osteoporoze. So bili stranski učinki zdravil povod za raziskovalno delo?

V strokovni literaturi je bila objavljena klinična študija, v kateri so pri nekaterih ženskah, ki so se zdravile z raloksifenom, opazili močan pozitiven učinek zdravila, pri drugih pa je bilo precej neželenih učinkov. Prav tako so ugotovili, da so krvne koncentracije učinkovine med pacientkami zelo različne, pri nekaterih so bile višje, pri drugih nižje. Zanimivo je bilo še to, da so pri tistih, ki so imele močne neželene učinke ali pa so med potekom študije celo umrle, ugotovili znatno višje krvne koncentracije v primerjavi s tistimi, ki so imele želene učinke. To je bil tudi glavni vzrok, zakaj smo se lotili preiskovanja te teme. Želeli smo pojasniti vzroke za veliko variabilnost v plazemskih koncentracijah.

Se je več raziskovalcev ukvarjalo z nalogo, ne samo vi?

S tem se je ukvarjala raziskovalna skupina na fakulteti za farmacijo, naš mentor je bil prof. dr. Aleš Mrhar, somentorica pa docentka dr. Barbara Ostanek. Veliko sem sodelovala tudi z doc. dr. Jurijem Trontljem, ki je v okviru svojega doktorata proučeval raloksifen.

Kako je potekalo raziskovanje?

Začela sem z branjem literature, da sem ugotovila status znanja na tem področju, potem sem izvajala različne in vitro oziroma laboratorijske poskuse, v naslednji fazi pa smo se lotili klinične študije oziroma in vivo raziskovanja. Delo v okviru teme doktorske naloge je trajalo pet let in pol, vmes sem bila dvakrat na porodniškem dopustu. Če odštejem ta čas, sem za doktorat porabila tri leta in pol.

Kako je potekala raziskava v laboratoriju?

Vzeli smo učinkovino raloksifen, ki je bila na trgu, in preverili njene transportne in metabolne lastnosti z različnimi in vitro modeli, denimo s celicami, mikrosomi in različnimi celičnimi frakcijami, ki jih je poljudno težko opisati. Z laboratorijskim delom smo dokazali, kaj vpliva na absorbcijo, porazdelitev, metabolizem in izločanje učinkovine. Ugotavljali smo, kateri prenašalci in metabolni encimi so udeleženi v omenjenih procesih.

Laboratorijski raziskavi je sledila klinična študija. Kako je tekla?

Klinična študija, ki je potekala na mariborskem univerzitetnem kliničnem centru, je zajela 547 pacientk, ki so bile genotipizirane za tiste prenašalce in metabolne encime, za katere smo še v laboratorijski fazi ugotovili, da so udeleženi v absorbciji, porazdeljevanju, metabolizmu in izločanju učinkovine. S klinično študijo, ki je trajala eno leto, smo ugotavljali, ali polimorfizmi oziroma različni genotipi teh metabolnih encimov in prenašalcev vplivajo na nivoje krvnih koncentracij.

Kakšen je bil zaključek študije?

Ugotovili smo, da genotip metabolnega encima in genotipa dveh prenašalcev vplivajo na koncentracije učinkovine. Študija je potrdila, da genotip vpliva na krvne koncentracije.

Kaj tak zaključek pomeni za pacientke, ki se zdravijo z raloksifenom?

Zdravnik v ambulanti bi lahko pacientko genotipiziral za prenašalce in metabolne encime, za katere smo ugotovili, da sodelujejo pri absorbciji, porazdelitvi, metabolizmu in izločanju učinkovine. Na podlagi rezultata genotipizacije bi se potem lahko odločil, ali je pacientka primerna za zdravljenje z raloksifenom ali ne. Tak postopek zdravljenja je del tako imenovane personalizirane medicine, ki upošteva osebne značilnosti bolnika.

Ali to pomeni, da bodo zdravniki tudi v Sloveniji pri določanju terapije za osteoporozo in raka dojk upoštevali rezultate vaše študije?

Naših ugotovitev verjetno še ne bodo upoštevali, kajti do tega cilja je še dolga pot. Zakaj? Ker je bila klinična študija opravljena na majhnem vzorcu, zato jo je treba obnoviti na bistveno večjem številu pacientk. To pa je v Sloveniji težko izvesti, ker se z raloksifenom zdravi zelo malo žensk. Raloksifen se namreč pogosto uporablja v ZDA, kjer je na 51. mestu po uporabi vseh zdravil. Zdravljenje osteoporoze z raloksifenom ni pogosto niti v Evropi. Če bi rezultate naše študije nameravali uporabiti, bi jo morali ponoviti na večjem vzorcu.

Koliko bolnikov z osteoporozo je v Sloveniji?

Za osteoporozo zboli ena od treh žensk in en od osmih moških po 50. letu starosti. Podatki o razširjenosti raka dojk pa kažejo, da je ta med rakavimi obolenji pri nas na prvem mestu. Za rakom dojk zboli sto žensk od sto tisočih na leto, kar je ogromno.

Vaš doktorat je mentor prof. Mrhar uvrstil v tako imenovano translacijsko medicino in jo opisal kot medicino »from lab to bed« (od laboratorija do postelje). Kaj je značilno zanjo?

Moj doktorat je lep primer translacijske medicine, ki povezuje laboratorijsko fazo s klinično. Vez med laboratorijem in kliniko je v tem, da smo klinično opažene razlike, variabilnosti pojasnili z eksperimenti v laboratoriju, torej in vitro. Gre za prevajanje iz laboratorija na kliniko, zato se imenuje translacijska medicina.

Boste nadaljevali raziskave o različnih učinkih zdravljenja z istim zdravilom?

Ne bom jih nadaljevala, ne vem pa, ali se bo za nadaljevanje odločila fakulteta za farmacijo.

Kdo je plačal stroške vaše raziskave?

Tako stroške raziskave kot stroške podiplomskega študija je plačala javna agencija za raziskovalno dejavnost, ARRS.

Vas je Preglova nagrada za doktorat presenetila?

To nagrado zelo cenim in mi veliko pomeni. Zavedam se, da so Preglove nagrade zelo prestižne in odmevne.

Je nagrada pomagala pri zaposlitvi v Leku?

Že med dodiplomskim študijem sem prejemala Lekovo štipendijo, tam pa sem se zaposlila aprila letos, mesec po doktoratu in dobrega pol leta prej, preden sem prejela Preglovo nagrado. Delam v razvojnem centru kot raziskovalka na področju analitike prototipov, ukvarjam se predvsem z analitiko in stabilnostjo zdravil. Ker Sandoz, pod okrilje katerega spada tudi Lek, veliko vlaga v razvojne centre, menim, da sem znanstveno in raziskovalno na zelo dobri poti.