Zakaj so kombinirana zdravila ključ do uspešnejšega zdravljenja

Sodobna kombinirana zdravila omogočajo enostavnejše in učinkovitejše zdravljenje zlasti za bolnike, ki morajo zaradi različnih bolezni vsak dan jemati več zdravil. Poleg tega prinašajo pomembno zmanjšanje obremenitve okolja in stroškov zdravstvenega sistema. In Krka je na tem področju med pionirji v farmacevtski industriji.

Slovensko farmacevtsko podjetje Krka je med vodilnimi evropskimi proizvajalci generičnih zdravil. Že desetletja svoj razvoj usmerja v izdelke, ki omogočajo čim bolj enostavno zdravljenje. Zato je med glavnimi usmeritvami podjetja razvoj kombiniranih zdravil, ki združujejo dve ali več učinkovin. To področje je zelo pomembno, saj ne prinaša le praktičnih prednosti za bolnika, ampak tudi klinične koristi. Podobno kot pametni telefon združuje uro, fotoaparat, zemljevid in telefon v eni napravi, sodobna kombinirana zdravila združujejo več učinkovin v eni tableti ter tako poenostavijo zdravljenje različnih bolezni. Združevanje učinkovin omogoča boljše terapevtske rezultate, pogosto z manjšimi odmerki, kar zmanjšuje tveganje za neželene učinke in izboljšuje sodelovanje bolnikov pri zdravljenju.

Dober primer je kombinacija valsartana in indapamida v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem, namenjena zdravljenju visokega krvnega tlaka. Združuje učinkovino, ki širi žile, in diuretik, kar omogoča uspešnejše zniževanje krvnega tlaka, kot bi ga dosegli z večjim odmerkom posamezne učinkovine. Ker delujeta usklajeno in dopolnjujoče, je mogoče uporabiti manjše odmerke obeh, kar zmanjša tveganje za neželene učinke in izboljša prenašanje zdravljenja. Združevanje učinkovin pa ni omejeno le na zdravljenje ene bolezni – Krka ta pristop uporablja tudi pri zdravilih za različna bolezenska stanja. Primer je kombinacija perindoprila, amlodipina in rosuvastatina, ki hkrati znižuje krvni tlak in holesterol ter tako omogoča celovitejše obvladovanje srčno-žilnega tveganja z eno tableto namesto s tremi. Takšna rešitev poenostavi zdravljenje, s čimer lahko izboljša bolnikovo sodelovanje, to pa prinaša dodano terapevtsko vrednost. Rečemo lahko, da v tem primeru drži 1 + 1 = 3.

Podatki kažejo, da mora kar tretjina bolnikov s kroničnimi boleznimi redno jemati vsaj dve zdravili, desetina pa celo štiri in več. Pri kroničnih boleznih, kot so zvišan krvni tlak, zvišana vsebnost maščob v krvi in sladkorna bolezen, je uspeh zdravljenja pogosto odvisen od bolnikovega sodelovanja, zlasti od vztrajnosti in doslednosti pri jemanju zdravil. Več kot polovica jih dolgoročno ne sledi predpisanemu zdravljenju. Vzroki so različni: ker bolezen nima izrazitih simptomov, se jim to ne zdi nujno, pogosto pa so sheme zdravljenja zapletene, saj je treba vsak dan jemati več različnih zdravil. Prav s tem je povezana ključna prednost kombiniranih zdravil – z manjšim številom tablet na dan se poveča verjetnost, da jih bo bolnik redno in pravilno jemal. Raziskave kažejo, da se napake pri jemanju eksponentno povečajo z vsako dodatno tableto: 97 odstotkov ljudi pravilno jemlje eno zdravilo, 79 odstotkov dve, tri pa le še 60 odstotkov. Če so v enem zdravilu združene tri učinkovine, se napake zmanjšajo na približno tri odstotke. Kombinirana zdravila tako bolnikom olajšajo življenje, zmanjšajo število zapletov in izboljšajo rezultate zdravljenja, prinašajo pa tudi koristi za zdravstveni sistem, saj je manj stroškov zaradi zdravljenja zapletov, ki so posledica nezdravljene bolezni.

Po podatkih mednarodnih raziskav slabo sodelovanje pri zdravljenju kroničnih bolezni vsako leto prispeva k najmanj 200.000 prezgodnjim smrtim v Evropi, zdravstvene sisteme pa to zaradi vse več zapletov in hospitalizacij stane približno 125 milijard evrov. Enostavnejše sheme zdravljenja zato nimajo le medicinskega, temveč tudi širši družbeni in ekonomski učinek.

Od prvih korakov do pionirskih trojnih kombinacij

Čeprav se danes združevanje več učinkovin v eni tableti zdi samoumevno, je bil razvoj do točke, ko so kombinirana zdravila postala standardni del zdravljenja, dolgotrajen in zahteven. Bolniki s kroničnimi boleznimi so dolga leta jemali več zdravil, večkrat na dan. Škatlice z označenimi predalčki za dneve v tednu, polne tablet, pozna marsikdo – še pred kratkim so bile za številne del vsakdana.

Pomen zgodnjega prepoznavanja pomembnosti kombiniranih zdravil poudarja tudi direktor Razvoja in raziskav zdravil dr. Zvone Simončič: »Že pred desetletji je postalo jasno, da morajo farmacevtski strokovnjaki razviti rešitve, ki bodo združevale več učinkovin. Krka je to prepoznala zgodaj in začela je razvijati lastne kombinacije, najprej predvsem za bolezni srca in žilja, saj večina ljudi z visokim krvnim tlakom potrebuje kombinirano zdravljenje.«

Po podatkih strokovnjakov namreč kar 75 odstotkov ljudi z visokim krvnim tlakom za doseganje ciljnih vrednosti potrebuje dve ali tri učinkovine. Krka proizvaja več kot 150 različnih kombinacij zdravil na recept, izdelkov brez recepta in veterinarskih izdelkov. Številne so inovativne, marsikatera je bila prva na trgu. Zato upravičeno lahko rečemo, da so na tem področju vodilno podjetje v regiji in da so pionirji med proizvajalci kombiniranih zdravil.

FOTO: arhiv Krka

Prvi v Evropi so razvili in lansirali kombinirano zdravilo s tremi učinkovinami za zdravljenje visokega krvnega tlaka – tableto, ki združuje perindopril, indapamid in amlodipin. Namesto treh tablet na dan zadostuje ena, kar močno poenostavlja zdravljenje. Takšne inovacije so tudi velik regulativni in proizvodni izziv. Zahtevajo natančno in poglobljeno razvojno delo, dokazovanje varnosti in učinkovitosti ter obvladovanje kompleksnih registracijskih postopkov. Vsi ti rezultati kažejo na veliko širitev portfelja kombiniranih zdravil v Krki, kjer prodaja tovrstnih zdravil dosega že skoraj tretjino njene celotne prodaje.

Med kompleksno tehnologijo in strogo zakonodajo

Razvoj kombiniranih zdravil prinaša vrsto tehnoloških izzivov, saj morajo raziskovalci v eni farmacevtski obliki združiti več učinkovin, ki imajo različne fizikalne in kemične lastnosti ter farmakokinetične zahteve.

Dr. Zvone Simončič podrobno razloži zahtevnost postopka: »V eni sami tableti je treba združiti več učinkovin, ki med seboj pogosto rade reagirajo. Zato jih moramo v majhnem prostoru (v tableti ali kapsuli) skrbno izolirati in zaščititi. Hkrati mora vsaka od učinkovin slediti svojemu 'programu' raztapljanja iz tablete in absorpcije v krvni obtok na vnaprej določenem mestu v prebavilih in po vnaprej določenem mehanizmu. To dosežemo z naprednimi tehnološkimi pristopi – od tablet, stisnjenih iz več ločenih granul ali kompaktatov, do dvoplastnih tablet in tudi plaščnih tablet, v katerih funkcionalne obloge delujejo kot varovalne plasti in tako imenovana časovna stikala. S skrbno izbiro pomožnih snovi, tehnologije in strogim nadzorom stabilnosti zagotovimo, da učinkovine ne reagirajo med seboj ali s pomožnimi snovmi in tako ohranijo svoje edinstvene lastnosti v celotnem roku uporabnosti. Kombinirano zdravilo na koncu deluje kot neke vrste mikroprocesor, pri čemer ima vsaka vgrajena komponenta svojo vnaprej predvideno hitrost in mesto sproščanja v prebavilih.«

Krka z največ slovenskimi prijavami na Evropskem patentnem uradu

Eden od najzahtevnejših mehanizmov sproščanja zdravila v telesu je podaljšano ali zakasnjeno sproščanje. Še korak naprej pa predstavlja kombinirano zdravilo, v katerem sta učinkovini, ki imata različen čas ali mesto sproščanja: ena mora delovati takoj po zaužitju, druga pa enakomerno ves dan. S tem izzivom se je Krkina razvojna ekipa soočila pri razvoju nove kombinacije za zdravljenje visokega krvnega tlaka, ki združuje učinkovino iz skupine sartanov (zaviralcev angiotenzinskih receptorjev) in indapamid (diuretik). Dr. Zvone Simončič pojasnjuje, da mora sartan za optimalen učinek ustrezno koncentracijo v krvi doseči zelo hitro po zaužitju (da čim prej zasede tarčne receptorje in zniža krvni tlak), medtem ko indapamid najbolje deluje, če se sprošča dlje, upočasnjeno in enakomerno. To zagotavlja stabilen učinek na znižanje tlaka ves dan ter zmanjšuje morebitne neželene učinke zaradi prehitrega in premočnega delovanja diuretika. Krkini strokovnjaki so zato razvili dvoplastno tableto, v kateri je v prvem sloju sartan, ki se sprosti takoj po zaužitju, iz posebne polimerne matrice v drugem sloju pa se postopno sprošča indapamid. Ta tehnološka rešitev je patentno zaščitena z dvema mednarodnima prijavama.

Rezultat te inovacije, ki so jo v Krkinih laboratorijih razvijali več let, sta bili kombinirani zdravili, ki sta na prve trge prišli aprila leta 2024. Gre za svetovno novost, saj pred tem na trgu še ni bilo kombinacije sartana z indapamidom s podaljšanim sproščanjem. Dr. Zvone Simončič pove, da sta ti dve zdravili zaradi izjemno zahtevne sestave prvi in še vedno edini tovrstni na Krkinih trgih. Njuna klinična vrednost je to, da zapolnjujeta vrzel v zdravljenju visokega krvnega tlaka. Dosežek je bil prepoznan tudi zunaj podjetja – Gospodarska zbornica Slovenije je Krkini ekipi za to inovacijo leta 2025 podelila zlato priznanje za inovacije na nacionalni ravni.

Razvoj zdravila pa se z razvitim laboratorijskim prototipom ne konča, saj mora pred uvedbo na trg prestati stroge postopke, ki jih zahteva zakonodaja. Dokazati je treba, da se z eno tako tableto doseže enak učinek kot z ločenim jemanjem učinkovin. To se preverja z bioekvivalenčnimi študijami na prostovoljcih in kliničnimi raziskavami na bolnikih. Pri tem se merita hitrost in obseg absorpcije učinkovin, novi izdelek pa se primerja z referenčnimi, ki so že na trgu. Pri inovativnih kombinacijah se primerjava izvede s posameznimi ločenimi zdravili, ki vsebujejo učinkovine iz te kombinacije, saj originatorskega kombiniranega izdelka ni na trgu. V Krki so med razvojem novih kombinacij izvedli nadpovprečno število takšnih študij, uporabili pa so tudi digitalne in robotizirane postopke, kar je omogočilo stroškovno učinkovitejši razvoj.

Manj embalaže, manj emisij, več dostopnosti

Farmacevtska industrija se vse bolj zaveda svoje odgovornosti do okolja. Združevanje dveh ali treh učinkovin v eno tableto ne prinaša koristi le bolnikom, temveč tudi okolju, saj se pri proizvodnji porabi manj virov. V Krki poudarjajo, da jih za eno kombinirano tableto porabijo manj kot za več posameznih tablet. To pomeni, da na leto proizvedejo in prodajo približno 20 milijard tablet in kapsul, zaradi kombiniranih zdravil kar štiri milijarde enot manj, kot bi jih sicer.

To je povezano z manjšo porabo pomožnih snovi in embalažnih materialov (zaradi česar je manj odpadne embalaže), zaradi manj proizvodnih serij in krajših strojnih časov pa je manjša tudi poraba energije. Poleg tega se zmanjšajo logistične potrebe, saj je treba namesto dveh ali treh škatlic zdravil do lekarn prepeljati samo eno, kar pomeni velik prihranek goriva in zmanjšanje emisij. Rezultati Krkinih internih analiz kažejo, da ima kombinirano zdravilo približno tretjino manjši ogljični odtis kot dva posamezna izdelka, ki ju nadomesti.

Kombinirana zdravila so strateška usmeritev, ki predstavlja rešitev za izzive starajočega se prebivalstva in čedalje bolj razširjenih kroničnih bolezni. FOTO: arhiv Krke

Trajnostne koristi pa niso povezane samo z okoljem – zelo pomembne so tudi z vidika farmakoekonomike. Če kombinirano zdravilo izboljša nadzor nad boleznijo in prepreči zaplete, to pomeni manj hospitalizacij in stroškov za zdravstveni sistem. Pogosto poveča tudi cenovno dostopnost zdravljenja za bolnike, saj jim ni treba (do)plačevati za več zdravil. To je še posebno dragoceno v državah v razvoju, saj dostopnejše cene Krkinih kombiniranih zdravil pripomorejo, da je sodobno zdravljenje na voljo širšemu krogu ljudi.

Izdelki brez recepta in veterinarski izdelki

V Krki koncept kombiniranih zdravil uspešno uporabljajo tudi pri izdelkih brez recepta in veterinarskih izdelkih. Na prodajnih policah lekarn in specializiranih trgovin najdemo številne kombinirane izdelke za lajšanje vsakdanjih zdravstvenih težav: od tablet proti prehladu, ki združujejo analgetik, antipiretik in dekongestiv, do pastil za boleče grlo, ki hkrati vsebujejo antiseptik in lokalni anestetik. Krka pri svojih uveljavljenih blagovnih znamkah – med njimi so najbolj znane Septabene, Nalgesin in Daleron – uvaja nove različice, v katerih je za doseganje celovitejšega učinka pogosto združenih več učinkovin. Tako so, na primer, razvili Septabene, ki v eni pastili združujejo antiseptik in protivnetno učinkovino za hitrejše olajšanje vnetega žrela, in kombinirane tablete Daleron COLD3, ki hkrati lajšajo več simptomov prehlada.

Pri veterinarskih zdravilih je trend prav tako usmerjen v korist živalim. Hišni ljubljenčki težko zaužijejo več tablet. Če jih lahko z eno tableto zaščitimo proti več različnim zajedavcem, je to zmagovalna kombinacija. Krka je na tem področju prisotna s kombiniranimi antiparazitiki v obliki kapljic za kožni nanos in žvečljivih tablet, ki hkrati delujejo proti klopom, bolham, glistam in trakuljam. Načrtujejo še nove kombinacije, tudi v inovativnih farmacevtskih oblikah, kot so žvečljive tablete, ki izboljšujejo sprejemljivost zdravila. Kombinacije učinkovin uporabljajo tudi pri izdelkih za rejne živali, na primer v vitaminsko-mineralnih dodatkih in protimikrobnih zdravilih. Pri teh večinoma izhajajo iz že uveljavljenih kombinacij.

Pogled v prihodnost

Kombinirana zdravila bodo v času, ko se prebivalstvo vedno bolj stara in se povečuje breme zaradi kroničnih bolezni, igrala pomembno vlogo. V Krki se tega zavedajo in dokazujejo, da farmacevtsko podjetje z jasno vizijo in vlaganjem v znanje lahko doseže vodilno vlogo na specifičnem področju – v tem primeru na področju zdravil s fiksnimi kombinacijami učinkovin. S svojimi 150 kombiniranimi izdelki so zdaj prisotni na več kot 70 trgih po svetu.

Strategija podjetja za prihodnje obdobje jasno poudarja usmerjenost v inovativne kombinirane izdelke. V skladu s svojo vizijo želijo utrjevati položaj med vodilnimi generičnimi farmacevtskimi podjetji v svetu, k čemur bodo veliko prispevala tudi kombinirana zdravila, inovativni dostavni sistemi in napredne farmacevtske oblike.

Za slovensko farmacevtsko industrijo je Krkin uspeh na področju kombiniranih zdravil zgled, kako se z vztrajnim vlaganjem v raziskave in razvoj doseže globalna konkurenčnost. Podjetje z več kot 70-letno tradicijo je prestopilo mejo klasičnega generičnega proizvajalca in postalo inovator izdelkov z dodano vrednostjo. S tem pripomore h kakovostnejši obravnavi bolnikov in racionalnejši uporabi virov v zdravstvu.

Dr. Zvone Simončič ob tem poudarja širši vpliv kombiniranih zdravil: »Prednosti kombinacij – od enostavnega jemanja, boljšega sodelovanja bolnikov pri zdravljenju in sinergičnih terapevtskih učinkov do trajnostnih prihrankov – se prelivajo v številne pozitivne učinke na zdravstveni sistem in kakovost življenja bolnikov.«

Krka je vodilna na tem področju, s čimer je dober primer, kako se farmacevtska industrija lahko odziva na potrebe časa. S svojimi inovacijami dokazuje, da je prihodnost farmacije v premišljenem združevanju – v tehnološko kompleksnih inovacijah, ki bolnikom olajšajo življenje, zdravstvenim sistemom prinašajo prihranke in omogočajo bolj zdravo prihodnost družbe.