Razvoj nanotehnologije je povzročil revolucijo na številnih področjih, tudi v medicini. Fizikalne lastnosti materialov se na nanonivoju močno spremenijo in nanomedicina izkorišča te specifične lastnosti za spreminjanje paradigem zdravljenja.
Pri raku je ob klasičnem sistemskem zdravljenju akumulacija zdravila v rakastem tkivu nizka, ker se zdravilo zelo hitro odstrani iz krvnega obtoka, zato je potrebnih več zaporednih kemoterapij z visoko dozo zdravila, da je dosežen terapevtski učinek. Glavni cilj nanomedicine je povečati učinek terapije in obenem zmanjšati stranske učinke s t. i. pametnim dostavnim sistemom, kjer je eno ali več zdravil zapakiranih v jedru »nanokapsul«, ki imajo daljši čas cirkulacije v krvnem obtoku in se bolj akumulirajo v tarčnih celicah.
- Nanodelci omogočajo tarčno zdravljenje s kemoterapevtikom in diagnostiko kot kontrastno sredstvo.
- Najnovejši trend je združevanje kemoterapije in imunoterapije z diagnostiko znotraj ene same nanokapsule.
- Veliko neznank je še v razumevanju interakcij med nanodelci in celicami, njihovi akumulaciji in izločanju iz telesa.
Večfunkcionalne kapsule
Prednost nanokapsul ali nanodelcev je v njihovi večfunkcionalnosti: vsebujejo lahko več aktivnih komponent in tako omogočajo hkrati tarčno zdravljenje s kemoterapevtikom ter diagnostiko kot kontrastno sredstvo. Na odseku za nanostrukturne materiale Instituta Jožef Stefan v ta namen testiramo različne materiale. Med anorganskimi se najpogosteje uporabljajo nanodelci na osnovi zlata in železovega oksida, med organskimi pa liposomi in razni (bio)polimerni nanodelci. Največkrat pa gre za kombinacije več materialov, na primer magnetni liposomi.
Najnovejši trend pa gre v smeri združitve kemoterapije in imunoterapije z diagnostiko znotraj ene same »nanokapsule«. Se sliši kot znanstvena fantastika? Nanomedicina se že dolgo ne izvaja zgolj na laboratorijski ravni, kajti številna nanozdravila so že odobrena za klinično uporabo. V Sloveniji za zdravljenje rakavih obolenj uporabljamo pet nanozdravil. Ker je nanomedicina dokaj nova veda, je kljub izjemnemu napredku na področju sinteze nanomaterialov še vedno veliko neznank v razumevanju interakcij med nanodelci in celicami, njihovi akumulaciji in izločanju iz telesa kakor tudi pripravi teh materialov v večjih količinah, ki bi zadostile potrebam na trgu. Da bi bolje razumeli časovni razvoj novih zdravil, pa si poglejmo, kako se je vse skupaj sploh začelo.
Pametni sistemi zdravila z nanokapsulami dostavljajo do tarčnih celic. FOTO: Shutterstock
Že leta 1900 je Paul Ehrlich, začetnik kemoterapije in dobitnik Nobelove nagrade za medicino v letu 1908, predstavil koncept »magične krogle« (ang. magic bullet), kjer se kemijska spojina veže prek receptorjev le na patogene, brez škode za zdrave celice v telesu. Ugotovil je namreč, da različna barvila selektivno obarvajo določene celice, kar je vodilo do njegove teorije tarčnega zdravljenja. Zato so načrtno začeli preizkušati na stotine sintetičnih barvil.
Do največjega odkritja pa je prišel leta 1908, ko je njegov asistent Sahačiro Hata med preizkušanjem arzenovih spojin izoliral snov, ki so jo poimenovali salvarzan in se je izkazala kot učinkovito zdravilo za sifilis. Njegova genialnost je tako postala inspiracija za mnoge kasnejše raziskave, ki so vodile do številnih odkritij, med drugim tudi do odkritja penicilina leta 1928, za katerega si je Alexander Fleming leta 1945 zaslužil Nobelovo nagrado za medicino.
Četrt stoletja nanozdravil
Prvo nanozdravilo je bilo odobreno že leta 1995 v ZDA (doxil, kemoterapevtik doksorubicin, enkapsuliran v nanoliposome). Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) je do zdaj za uporabo v humani medicini odobrila že več kot 50 nanozdravil, medtem ko jih je dovoljenje Evropske agencije za zdravila (EMA) dobilo 30. Pregled seznama vseh odobrenih zdravil v Sloveniji kaže, da je pri nas odobrenih 16 od zgoraj navedenih nanozdravil na spisku FDA in EMA, od tega pet za zdravljenje rakavih obolenj.
Prvi val razvoja kemoterapevtikov se je zgodil med drugo svetovno vojno, ko so po naključju opazili, da je bojni strup, imenovan gorčični plin, učinkovit pri zdravljenju limfoma. Pomemben vpliv je imelo tudi razvozlanje strukture DNK (James Watson in Francis Crick, 1953). Ugotovili so namreč, da se kemoterapevtik iz gorčičnega plina veže na DNK in onemogoči njeno delitev. Kmalu so tako izolirali številne spojine s podobnim delovanjem. Med najbolj znanimi je cisplatin (Barnett Rosenberg, 1965), ki prav tako poškoduje DNK hitro delečih se celic, vendar z manj stranskimi učinki za bolnika kot njeni predhodniki. Bistven napredek je prineslo kombiniranje različnih zdravil skupaj z operativno odstranitvijo primarnega tumorja.
time
Leta 2001 je bila učinkovina imatinib, ki se uporablja za zdravljenje kronične mieloične levkemije objavljena na naslovnici revije Time kot »magična krogla«, ki lahko ozdravi raka. Vir Time
Odkritje onkogenov in tumorsupresorskih genov v 70. in 80. letih prejšnjega stoletja je privedlo do drugega vala razvoja zdravil, ki specifično delujejo na spremenjene ali preveč izražene proteine tumorskih celic, ki nastanejo kot posledica nakopičenih mutacij. Na osnovi teh dognanj so na trg prišla nova zdravila, ki so predstavljala prelomnico v zdravljenju. Naj omenim le dve najbolj odmevni: leta 1998 je na trg prišlo prvo humanizirano monoklonsko protitelo trastuzumab, ki se veže na receptor HER-2 in se uporablja zlasti pri raku dojke. Kmalu zatem, leta 2001, pa še zdravilo iz skupine zaviralcev receptorskih tirozin-kinaz (imatinib), ki se uporablja za zdravljenje kronične mieloične levkemije in se je celo pojavilo na naslovnici revije Time kot »magična krogla«, ki lahko ozdravi raka.
ℹPreveč zapleten, da bi ga premagali
Največji izziv pri zdravljenju raka je kompleksnost obolenj, saj rak ni ena sama bolezen, ampak tudi več sto bolezni. Zdravimo ga s kemoterapijo, obsevanjem, kirurško odstranitvijo, imunoterapijo, največkrat pa s kombinacijo metod. Nerealno je pričakovati, da bomo raka izkoreninili, ga bomo pa z napredkom znanosti zagotovo znali bolje obvladovati.
Obetavna imunoterapija
Klasični pristopi pri zdravljenju raka danes vključujejo kemoterapijo, obsevanje, kirurško odstranitev rakastega tkiva, največkrat pa kombinacijo teh metod, odvisno od položaja v telesu, tipa in stadija bolezni. Z imunoterapijo (biološka zdravila) se je pojavil popolnoma nov koncept zdravljenja, saj ta ne uničuje tumorskih celic neposredno, temveč tako, da spodbudi bolnikov imunski sistem, da se učinkoviteje bojuje proti raku.
Imunoterapija ne uničuje tumorskih celic neposredno, temveč spodbudi imunski sistem, da se učinkoviteje bojuje proti raku.
Za razvoj imunoterapije je bila v letu 2018 podeljena tudi Nobelova nagrada za medicino, ki sta jo prejela ameriški in japonski imunolog James P. Allison in Tasuku Hondžo. Takšna zdravila so se izkazala kot učinkovita tudi pri nedrobnoceličnem raku pljuč, kjer že dvajset let ni bilo bistvenega napredka v zdravljenju. Vendar pa še vedno nimamo učinkovitih biomarkerjev, ki bi nam pomagali napovedati, kateri bolniki se bodo dobro odzvali na takšno zdravljenje in kateri ne.
Zakaj rak še zmaguje?
Zakaj kljub obsežnim raziskavam še nismo našli »magične krogle«, ki bi premagala raka? Glavni problem predstavlja kompleksnost rakavih obolenj. Rak ni ena sama bolezen. Gre za več sto različnih bolezni, ki se lahko pojavijo v vseh tkivih in organih človeškega telesa. Zato potrebujemo številne različne »magične krogle«. Učinkovitost zdravljenja je odvisna tudi od stadija bolezni, položaja tumorja v telesu in psihofizičnega stanja bolnika. Če vse to seštejemo, ugotovimo, da število spremenljivk v enačbi močno naraste. In tukaj tiči razlaga, zakaj rak še vedno ostaja nepremagan.
Vendar zaradi napredka v medicini stopnja preživetja narašča. Prav tako presejalni programi pripomorejo k zgodnjemu odkrivanju predrakavih sprememb in raka debelega črevesja in danke (Svit), materničnega vratu (Zora) in raka dojk (Dora), kar je ključno za izboljšanje preživetja bolnikov. Nerealno je pričakovati, da bomo raka izkoreninili. Zaradi staranja prebivalstva se namreč pojavlja vse pogosteje. V prihodnosti bo še vedno prisoten, kakor tudi vse ostale bolezni, vendar ga bomo zaradi napredka v medicini, tako v preventivi kot kurativi, zagotovo znali bolje obvladovati. Pričakovati je, da bo levji delež k temu uspehu prispevala tudi nanomedicina.
