Kako naravna zaščitna mehanizma vplivata na hujšanje pri hudi debelosti?

Dr. Klara Piletič je raziskovalka na področju debelosti, imunologije, presnove, raka in RNK. S sodelavci je na Kennedyjevem revmatološkem inštitutu Univerze v Oxfordu v raziskavi, objavljeni v Nature Communications, pokazala, da avtofagija – ali, povedano preprosteje, celični sistem za recikliranje – v maščobnih celicah ščiti pred brazgotinjenjem maščobnega tkiva pri debelosti. Odkritje prinaša nov pristop k zmanjševanju brazgotinjenja, kar je posebej pomembno za posameznike s hudo debelostjo, ki si želijo shujšati.

Ugotovili so, da »avtofagija prepreči pretirano komunikacijo prek presnovnih (purinskih) signalov, ki bi sicer aktivirali imunske celice in sprožili škodljivo čezmerno 'popravilo' tkiva. Zabrazgotinjeno maščobno tkivo izgubi svojo funkcijo in ga telo med hujšanjem težko razgradi,« je pojasnila raziskovalka, ki prihaja iz Novega mesta. Po študiju na Biotehniški fakulteti v Ljubljani, kjer se je usmerila v biotehnologijo, je raziskovalno pot nadaljevala v tujini, na Univerzi v Oxfordu je doktorirala iz molekularne in celične medicine, zdaj pa se je vrnila v Slovenijo.

Kaj sta avtofagija in fibroza

Avtofagija je po besedah dr. Klare Piletič ključna za uravnavanje presnove. »Je notranji čistilni in reciklažni sistem celice.« Širša javnost jo pozna predvsem v povezavi s prekinitvenim postom, ki ta proces spodbuja. »Z njeno pomočjo celica razgradi poškodovane ali odvečne molekule in njihove osnovne gradnike ponovno uporabi za gradnjo novih, funkcionalnih struktur. Tako se celica obnavlja, ostaja zdrava in se lažje prilagaja stresnim razmeram. Danes vemo, da ni pomembna le za posamezno celico, ampak tudi za komunikacijo med različnimi celicami znotraj tkiva ter celo med različnimi organi. S tem pomembno prispeva k zdravemu delovanju organov in celotnega organizma,« je razložila.

Brazgotinjenje oziroma fibroza je prav tako naravni popravljalni mehanizem telesa: ko se poškodujemo, se rana zaceli, za njo pa ostane brazgotina. Bolj togo, manj specializirano tkivo na mestu poškodbe ne opravlja več svoje prvotne funkcije, je pojasnila sogovornica. »V maščobnem tkivu se fibroza pojavi, ko se maščobne celice zaradi dolgotrajnega presežka energije preveč povečajo, začne jim primanjkovati kisika in hranil, zato se poškodujejo ali odmrejo. To sproži vnetni odziv in popravljalne procese, ki vodijo v brazgotinjenje. Takšno maščobno tkivo se težje 'skrči' ob hujšanju, zato lahko pri hujših oblikah debelosti brazgotine dolgoročno omejujejo, koliko maščobnega tkiva je sploh mogoče izgubiti.«

Rezultati raziskave po besedah raziskovalke kažejo, da »avtofagija v maščobnih celicah deluje kot nekakšna varovalka, ki omogoča, da se maščobno tkivo ob pridobivanju telesne teže širi bolj nadzorovano, z manj poškodbami in posledično manj brazgotinjenja«. Kot je dodala, je to še posebej pomembno pri trebušni oziroma visceralni maščobi, ki je presnovno najbolj nezdrava. »Hkrati pa smo pokazali, da pretirano brazgotinjenje pri debelosti otežuje kasnejše hujšanje, saj postane tkivo togo in se slabše odziva na izgubo telesne mase. Zato so pristopi, ki zmanjšujejo škodljivo fibrozo in podpirajo zdravo delovanje avtofagije, zanimivi kot potencialna osnova za prihodnje terapije.«

Zaščitni učinek pred brazgotinjenjem je najbolj izrazit pri ljudeh s čezmerno telesno težo, saj je takrat maščobno tkivo najbolj pod stresom, je še poudarila raziskovalka. »Pri ljudeh z normalno telesno težo je maščobno tkivo praviloma zdravo in je fibroza redka, razen pri nekaterih drugih presnovnih boleznih. Kljub temu je avtofagija tudi pri vitkih posameznikih zelo pomembna, saj omogoča, da se maščobno tkivo normalno razvija, pravilno shranjuje energijo in izloča hormone, ki uravnavajo presnovo in delovanje številnih organov.«

Študija hkrati prispeva k boljšemu razumevanju brazgotinjenja tudi v drugih organih. Fibroza – pogosta je pri jetrih ali pljučih – je namreč eden najpomembnejših bolezenskih procesov sodobnega časa in prispeva h kar približno 45 odstotkom smrti v razvitem svetu, je navedla sogovornica. »Vloga avtofagije je pri tem pomembna, vendar zelo odvisna od organa in konteksta. V jetrih, ki so podobno kot maščobno tkivo presnovno zelo aktiven organ, ima večinoma zaščitno vlogo, saj odstranjuje poškodovane celične strukture in zmanjšuje stres v celicah. V pljučih pa, kjer je funkcija organa povsem drugačna, lahko mehanizem v določenih razmerah celo prispeva k napredovanju fibroze. Zato se danes intenzivno raziskuje, kdaj in kako je smiselno avtofagijo spodbujati ali zavirati, da bi jo lahko ciljno uporabili v terapiji pri različnih boleznih,« je pojasnila.

Komuniciranje mehanizmov v telesu

Študija tudi kaže, kako izjemno pomembna je pravilna komunikacija med presnovnim in imunskim sistemom. »To področje imenujemo imunometabolizem in proučuje, kako presnovni procesi vplivajo na imunske odzive ter vnetja,« je razložila. »Pri debelosti je ta komunikacija pogosto porušena: maščobne celice oddajajo stresne signale, imunski sistem pa se nanje odzove s kroničnim vnetjem. To lahko vodi v zaplete, kot so sladkorna bolezen tipa 2, fibroza in druge presnovne bolezni, pa tudi rak in nevrodegenerativne bolezni. Pomembno pa je poudariti, da gre za dolgotrajne spremembe v celični presnovi, ne za kratkotrajne prehranske odločitve.«

Raziskavo so opravili na laboratorijskih miših, ki so prejemale prehrano z visoko vsebnostjo maščob, s čimer so posnemali razmere pri človeški debelosti. »Uporabili smo gensko spremenjene miši, pri katerih smo lahko natančno izključili avtofagijo v maščobnih celicah, in opazovali posledice za maščobno tkivo, imunski sistem in brazgotinjenje. Poleg klasičnih poskusov smo uporabili tudi sodobne molekularne pristope, tako imenovane omike, ki omogočajo hkratno spremljanje tisočev genov in presnovnih poti. Del raziskave se nadaljuje tudi na človeških vzorcih, kjer preverjamo, ali enaki mehanizmi delujejo tudi pri ljudeh.« Skupina v Oxfordu in Berlinu zdaj nadaljuje delo, med drugim proučujejo, kako avtofagija v maščobnem tkivu vpliva na nastajanje krvnih celic v kostnem mozgu ter kako omejen vnos kalorij in prekinitveni post vplivata na staranje imunskega sistema, je naštela dr. Klara Piletič, ki danes deluje v farmacevtski industriji, kjer svoje raziskovalne izkušnje uporablja pri razvoju inovativnih terapij za bolnike.

Za področje imunometabolizma se je, kot je dejala raziskovalka, začela zanimati po izjemno navdihujočem predavanju gostujočega profesorja, ki je opisoval, kako imunske in rakave celice tekmujejo za presnovne vire in kako rakave celice prilagajajo svojo presnovo za preživetje. »Že med magistrskim študijem sem sodelovala tudi s profesorico, ki sodi med pionirke tega področja, zato sem se v doktoratu osredotočila na vprašanje, kako komunikacija med presnovnimi in imunskimi celicami v maščobnem tkivu vpliva na kronično vnetje in fibrozo.«

Prestopanje meja

Magistrski študij molekularne in celične biologije je Piletičeva opravila v Heidelbergu, enem najmočnejših evropskih raziskovalnih središč na tem področju. »Med študijem sem raziskovalne izkušnje pridobivala v laboratorijih v Nemčiji, Švici in na Danskem, kar mi je dalo zelo širok vpogled v različne raziskovalne kulture in pristope. Doktorski študij sem nato nadaljevala na Univerzi v Oxfordu, na Kennedy​jevem revmatološkem inštitutu, ki slovi po vrhunski translacijski znanosti in tesni povezanosti raziskav s klinično prakso. Inštitut je sodeloval tudi pri razvoju enega najuspešnejših bioloških zdravil na svetu za avtoimune bolezni,« je pojasnila.

Dodala je, da je Oxford (in širše Anglija) okolje, kjer se ambiciozne ideje res hitro prevedejo v konkretne projekte. »Gre za edinstveno mešanico znanja, ambicioznosti in sodelovanja med akademskim svetom, bolnišnicami in industrijo. Naučila sem se, da nas pri postavljanju ciljev pogosto omejuje predvsem lastna domišljija o tem, kaj je mogoče. Prav zato tudi sama aktivno podpiram slovenske študente pri tem, da si dovolijo biti drzni in prestopiti meje akademske znanosti in Slovenije.«