Z lastnimi celicami nad raka

Metoda CAR-T: Novo zdravilo kymriah za boj proti dvema agresivnima oblikama krvnega raka je dobilo zeleno luč evropske komisije.
Objavljeno
05. oktober 2018 06.00
Posodobljeno
05. oktober 2018 10.18
Novo zdravilo je pripravljeno po meri posameznega bolnika iz njegovih lastnih celic in ga ta prejme z infuzijo. Raztopina vsebuje reprogramirane bolnikove lastne celice imunskega sistema. FOTO: Shutterstock
Raziskovalci so desetletja iskali načine, kako izkoristiti človeški imunski sistem za boj proti raku. V novejšem času so največ obetale klinične raziskave, v katerih so preizkušali zdravljenje različnih vrst raka s celicami T, ki vsebujejo himerne antigenske receptorje – CAR-T.

V švicarski farmacevtski družbi Novartis so individualizirano zdravilo CAR-T za inovativno gensko celično zdravljenje dveh agresivnih oblik krvnega raka, akutne limfoblastne levkemije (ALL) in difuznega velikoceličnega limfoma B (DLBCL), razvili v sodelovanju z raziskovalci na ameriški Univerzi Pensilvanija (UPenn). Novartisov obrat v Morris Plains v državi New Jersey je bil prva proizvodna lokacija, ki so ji na Ameriški agenciji za hrano in zdravila (FDA) pred letom dni podelili dovoljenje za proizvodnjo imunoceličnih zdravil v ZDA.

Novo zdravilo je odobreno za zdravljenje mlajših bolnikov do 25. leta starosti z B-celično akutno limfoblastno levkemijo, ki je bodisi neodzivna, se ponovi po presaditvi celic ali po drugi oziroma poznejši ponovitvi. Odobreno je tudi za zdravljenje odraslih bolnikov, pri katerih ni bilo uspešno prejšnje večkratno različno zdravljenje difuznega velikoceličnega limfoma.



 

Skupine levkemij


Levkemija je ena od oblik krvnega raka, gre pa za heterogeno skupino bolezni, ki se glede na to, katera vrsta celic je prizadeta, delijo na mieloidne ali limfoblastne, po načinu napredovanja pa so akutne ali kronične. Akutna limfoblastna levkemija ALL predstavlja 13 odstotkov levkemij. Prizadene progenitorske limfocitne celice B in T, kar vodi v njihovo pospešeno množenje in kopičenje v kostnem mozgu, to pa zavira normalno hematopoezo in povzroči anemijo, nagnjenost h krvavitvam, slabi imunski odziv ter privede do številnih drugih motenj in zapletov.

image
Kako deluje zdravilo? Foto Delo
B-celična ALL in difuzni ali razpršeni velikocelični limfom DLBCL sta obe agresivni obliki krvnega raka. V Evropi predstavlja ALL okoli 80 odstotkov vseh primerov levkemije pri otrocih, obeti za bolnike, pri katerih se bolezen večkrat ponovi, pa so slabi. DLBCL, najpogostejša oblika ne-hodgkinovega limfoma, predstavlja do 40 odstotkov vseh B-limfomov. Bolniki, pri katerih se bolezen ponavlja, in tisti, ki se ne odzivajo na začetno zdravljenje, imajo v tem času na voljo zelo omejene možnosti zdravljenja, ki bi zagotovilo dolgotrajni odziv. Možnosti za preživetje so pri večini teh bolnikov majhne, predvsem ker pri njih bodisi ni primerna avtologna presaditev matičnih celic ali pa kemoterapija oziroma presaditev nista bili uspešni.


Obetavna imunologija


Kratica CAR-T, ki se ohranja v strokovni rabi za Chimeric Antigen Receptor T Cell, pomeni zdravljenje s celicami T, ki vsebujejo himerne antigenske receptorje. Pri metodi CAR-T obrambni limfociti T iščejo po organizmu spremenjene, predvsem rakaste celice in sprožijo imunski odziv. Pogosto to storijo tako hitro, da se tumor sploh ne razvije. Vendar je naravni odziv včasih prešibak, rakaste celice, ki še uspešneje razvijajo lastne obrambne sisteme proti imunski obrambi, pa so velikokrat vztrajnejše in bolj uspešne. Limfociti T, ki potujejo po krvi in prestrezajo tujke, torej potrebujejo »okrepitev«. Sodobna znanost je pri tem pomagala z reprogramiranjem ter pridobila učinkovitejše napadalce rakavih celic z nanje nameščenimi molekulami, s katerimi prepoznajo antigene za točno določene vrste rakavih celic.


Živo zdravilo


Novo zdravilo je v nasprotju z biološkimi zdravili pripravljeno po meri posameznega bolnika iz njegovih lastnih celic in ga ta prejme z infuzijo. Raztopina vsebuje reprogramirane bolnikove lastne celice imunskega sistema. A kako so ustvarili to učinkovino, za katero se je že uveljavilo poimenovanje »živo zdravilo«, in kako deluje?

Bolniku najprej odvzamejo levkocite in imunske krvne celice T. Te nato zamrznejo in reprogramirajo tako, da prepoznajo rakave in druge celice, ki izražajo specifičen antigen. Še preden pa jih z infuzijo vrnejo bolniku, morajo prestati testiranje kakovosti. V tem času bolnik prejme kemoterapijo, da bi kar najbolj znižali raven belih krvnih celic in bi telo sprejelo reprogramirane celice CAR-T.

image
Zdravila CAR-T zdravijo predvsem akutne limfoblastne levkemije in velikoceličnega limfoma B. FOTO: Getty Images/iStockphoto


Zaradi zelo zahtevne metode bo zdravljenje potekalo le v 30 medicinskih središčih po svetu, ki lahko zagotovijo najvišje standarde kakovosti v vseh fazah postopka. V svetu poteka več kot 180 raziskav o zdravljenju po metodi s CAR-T; za zdaj večinoma zdravijo krvne rake, predvsem multipli mielom oziroma, kot je zanj pri nas uveljavljen izraz, diseminirani plazmocitom, kjer FirstWord in drugi viri poročajo o obetavnih rezultatih kliničnih študij. Omenjajo tudi poskuse zdravljenja solidnih tumorjev, med drugim možganskega raka glioblastoma, ki je še posebno težko ozdravljiv; v ZDA jim je z novo metodo že uspelo uničiti metastaze limfoma v možganih.

Ni pa še rešena največja težava, ki ovira tak pristop pri zdravljenju solidnih tumorjev. Ti ustvarjajo specifično imunosupresivno okolje, ki se uspešno upira aktivnemu odzivu imunskega sistema. Prednost pri krvnih rakih je, da imajo limfociti B »podpis« na površni, kar olajša postopke za izvedbo omenjenega načina zdravljenja.


Citokinska nevihta


Bolnike je treba po vbrizganju celic CAR-T kar nekaj časa skrbno opazovati, saj se lahko pojavijo resne in burne reakcije. Najpogosteje se omenja sindrom tumorske lize oziroma citokinska nevihta, ko se iz napadenih in uničenih rakastih celic sproščajo velike količine najrazličnejših citokinov, ki škodljivo delujejo na različne organe in organske sisteme. To je za bolnike lahko zelo naporno obdobje zdravljenja, ki ga spremljajo simptomi, značilni za gripo z zvišano telesno temperaturo, utrujenostjo, bolečinami v mišicah, lahko pa tudi z oteženim dihanjem in drugimi težavami, ki zahtevajo intenzivno zdravljenje. V kliničnih postopkih v zvezi s tem preverjajo različne načine odmerjanja modificiranih celic in postopke, da bi kar najbolj zmanjšali neželene učinke, ki spremljajo ta način sicer vse obetavnejšega zdravljenja.

Klinični raziskovalci na konferencah kljub temu poročajo o tudi do 90-odstotni remisiji bolezni. V nekaterih poročilih že omenjajo, da se po radioterapiji, kemoterapiji ter sistemskem zdravljenju postopno že oblikuje četrti steber zdravljenja v onkologiji. Vendar opozarjajo, da še ni dolgoročnih rezultatov, zdravljenje pa je zelo zahtevno, drago, namenjeno manjši skupini bolnikov in ga spremlja določeno tveganje.

Skoraj stoletni izziv

Začetni poskusi zdravljenja z imunoterapijo segajo v daljno leto 1893, ko je ameriški kirurg dr. William B. Coley pri bolniku z rakom, ki ga ni bilo mogoče operirati, po naključni okužbi opazil, da se je bolezen umaknila. To ga je spodbudilo, da je začel poskusno zdraviti bolnike z rakom z različnimi kombinacijami toksinov. V sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je bila teorija imunskega odziva dovolj dobro izoblikovana, a z razpoložljivim znanjem in opremo še ni bilo mogoče opravljati laboratorijskih poskusov. Skoraj stoletje po prvih korakih se je zgodil preboj z odobrenimi prvimi zdravili. Prvi odmevni uspeh za imunoterapijo je prišel leta 2012, ko so šestletno deklico s krvnim rakom Emily Whitehead, še v času poskusne faze uspešno zdravili po metodi CAR-T.