Tiskane izdaje
Za izjemno redko, a zelo hudo dedno nevrodegenerativno bolezen, pri kateri se v možganih čezmerno kopiči železo, bolniki pa pogosto umrejo že v adolescenci, še ni učinkovitega zdravila. Kaže pa, da je slovensko podjetje Acies Bio razvilo skupino učinkovin, ki ciljno odpravljajo metabolno napako v sintezi koencima A in bi utegnile postati zdravilo.
Biotehnološko podjetje Acies Bio iz Ljubljane je razvilo skupino bioaktivnih učinkovin v okviru evropskega projekta Tircon (Treat Iron-Related Childhood-Onset Neurodegeneration). Rezultate in novo učinkovino, ki so jo tudi patentno zaščitili, sta za prilogo Znanost predstavila vodja projekta Tircon v Acies Biu dr. Hrvoje Petković in dr. Gregor Kosec. Ta je zaradi predavateljskih obveznosti kolega Petkovića na biotehniški fakulteti prevzel operativni del vodenja projekta.
V družbi Acies Bio, kjer dela 40 raziskovalcev, približno 80 odstotkov raziskav pa opravljajo za tuje naročnike, predvsem evropske, ameriške, kitajske in indijske, je dr. Kosec tudi vodja za znanost in intelektualno lastnino.
V evropskem projektu Tircon, ki ga je s sedmimi milijoni evrov financiral sedmi okvirni raziskovalni program FP7, je združilo moči 13 partnerjev iz osmih držav. Acies Bio kot edini slovenski partner v raziskovalnem konzorciju je v svoji delovni skupini sodeloval z nizozemsko univerzo v Groningenu, ameriško univerzo v Oregonu in italijanskim inštitutom Carla Beste iz Milana.
»Testiranje zdravila, ki veže nase železo in se že uporablja za zdravljenje bolnikov z diagnozo NBIA, je bila osrednja vsebina projekta. Zasnovan je bil tako, da podjetje, ki trži zdravilo, omogoči projektnemu konzorciju, da testira to učinkovino,« pojasnjuje dr. Petković.
Bolezen vodi v zgodnjo smrt
Toda za razumevanje posameznih raziskovalnih nalog je najprej treba povedati, za kakšno bolezen sploh gre. Zanjo praviloma zbolijo otroci, ko so stari približno tri leta. Zaradi izrazitih mišičnih krčev oziroma distonije že v zgodnjem otroštvu niso več zmožni samostojnega gibanja, zato do desetega leta končajo na invalidskem vozičku. Napredovanje bolezni in nadaljnje kopičenje železa v bazalnih ganglijih povzroča propadanje nevronov, konča pa se običajno s smrtjo, ko je bolnik star 20 let ali celo manj.
Bolezen iz skupine NBIA ( neuredegeneration with brain iron accumulation) je izjemno redka in je dedna. Prizadene enega ali največ tri otroke na milijon prebivalcev. V Sloveniji je znan samo en bolnik z diagnozo NBIA, v Evropski uniji pa ima po ocenah to bolezen med 500 in 1500 bolnikov.
Napaka v biosintezi koencima
Dr. Gregor Kosec: »Bolezen je povezana z mutacijo gena, pomembnega za biosintezo koencima A, ki je zelo pomemben kofaktor v celičnem metabolizmu. Sodeluje namreč pri štirih odstotkih vseh kemijskih oziroma metabolnih reakcij v celici. Ker imajo oboleli v svojem dednem materialu napako v biosintezi tega kofaktorja, se pojavijo nevrodegenerativne spremembe.«
»Beljakovine, ki izvajajo encimske reakcije, morajo imeti, da lahko izvedejo reakcijo, pogosto še nekaj pripeto; temu 'nečemu' rečemo kofaktor. Beljakovina brez kofaktorja ni funkcionalna, zato je metabolizem moten.« Tako dr. Petković dodatno pojasnjuje gensko okvaro pri obolelih.
Za odpravo okvare
Raziskovalni konzorcij Tircon se je lotil dvojno slepe klinične študije za ugotavljanje učinkovitosti kelatorja železa. V študijo so zajeli 89 pacientov z diagnozo NBIA iz Evrope in ZDA, kar je za tako redke bolezni izjemen uspeh. Hkrati so potekale temeljne raziskave, v katerih je sodeloval Acies Bio. Pomagale naj bi k boljšemu razumevanju fizioloških posledic dedne napake, pri kateri je vzrok nevrodegenerativna okvara ključnega encima v biosintezi koencima A. Povedano še natančneje, naloga delovne skupine štirih partnerjev v projektu Tircon, med njimi tudi Acies Bia, ni bila odstranjevanje železa, ampak odprava prvotne napake. Odpraviti bi morali znižane koncentracije koencima A.
Dr. Kosec: »Naša naloga je bila oblikovati in sintezirati spojine, ki bi lahko povrnile normalne koncentracije koencima A in s tem normalno delovanje mitohondrijev. Vzpostavitev normalne koncentracije bi preprečila čezmerno akumulacijo železa v možganih. Skratka, odpraviti bi morali izvirno okvaro.«
Nova učinkovina CAB1803
Raziskava je potekala tako, da so specialisti za sintezno kemijo v Acies Biu skupaj z raziskovalci univerze v Groningenu izbrali spojine, ki bi lahko odpravile napako v metabolizmu koencima A. Potem so kemiki v laboratoriju Acies Bia sintetizirali izbrane spojine, njihovi partnerji na Nizozemskem, v Italiji in ZDA pa so spojine v čisti obliki testirali na bioloških modelih bolezni, in sicer na celičnih kulturah in pozneje še na laboratorijskih miših.
Testiranja so potrdila, da ima nova učinkovina, označena s kodo CAB1803, po besedah dr. Kosca »dobre možnosti, da postane zdravilo«, zato so jo, kot rečeno, skupaj z univerzo v Groningenu tudi patentno zaščitili. Za učinkovino CAB1803 je potrjeno, da je med vsemi razvitimi in patentno zaščitenimi novimi učinkovinami v projektu Tircon najučinkovitejša na različnih bolezenskih modelih.
Dolga pot do »zdravila sirote«
Toda pot do zdravila je še dolga in draga. Zahteva večmilijonske finančne vložke za izvedbo predkliničnih raziskav in kliničnih študij. S predkliničnimi raziskavami bi morali potrditi, ali je učinkovina varna in kakšni bi morali biti učinkoviti odmerki. V fazi predkliničnih raziskav morajo izdelati spojine v večjem merilu, kot so jih doslej v laboratoriju, zato iščejo specializirano podjetje s certifikatom dobre proizvodne prakse GMP, ki bi bilo zmožno pripraviti potrebno količino spojin.
»Zelo smo zainteresirani za nadaljevanje projekta. Iščemo partnerje med farmacevtskimi podjetji in morebitnimi finančnimi vlagatelji,« pravi dr. Petković, ki je v Acies Biu tudi direktor raziskav in razvoja.
Ker je bolezen NBIA tako redka, za farmacevtske družbe pa je znano, da najraje razvijajo zdravila za pogoste bolezni, je interes industrije za novo zdravilo nekoliko negotov. Toda, kot zatrjuje dr. Kosec, možnosti niso slabe, ker gre v njihovem primeru za tako imenovana »zdravila sirote« (orphan drugs). Tako so namreč označena zdravila, ki se razvijajo za zelo redke bolezni in pri katerih običajna ekonomika farmacije ne bi delovala, ker je pač premalo pacientov.
Da pa ti ne bi ostali brez zdravljenja, razvite države zakonsko spodbujajo razvoj »zdravil sirot«. Po tej zakonodaji razvoj tovrstnih zdravil ni tako drag, kot bi bil, če bi pripravljali zdravilo za pogosto bolezen. Zakonodaja še omogoča, da so cene terapij za redke bolezni bistveno višje kot za običajne, stroške pa plačajo zavodi za zdravstveno zavarovanje. Sodelujejo lahko tudi neprofitna društva, denimo združenja pacientov z redkimi boleznimi.
Objava v reviji Nature
Možnosti za nadaljevanje projekta so raziskovalci povečali tudi z objavo članka v vplivni reviji Nature Chemical Biology in tako postali še bolj opazni; to jim lahko koristi pri iskanju partnerjev ali vlagateljev. Avtorji članka so raziskovalci Acies Bia in njihovi trije partnerji v delovni skupini.
Ko se je 13 partnerjev projekta Tircon pred štirimi leti lotilo raziskovalnih nalog, niso natančno vedeli, zakaj in kako nastane genska napaka, zaradi katere se kopiči železo. Dr. Kosec: »Natančnega odgovora še vedno nimamo. Vemo samo, da napaka v genu povzroči manjše koncentracije koencima A, posledica pa je okvara celičnih mitohondrijev v bazalnih ganglijih. Domnevamo, da se zaradi okvare mitohondrijev poveča akumulacija železa, ne vemo pa, ali je to železo pomembno za napredovanje bolezni ali ne. Na področju biologije je namreč še vedno precej neodgovorjenih vprašanj.«
