Nove poti v onkologiji – imunsko zdravljenje raka

Imunski sistem, ki ima ključno vlogo v boju proti virusom, bakterijam in parazitom, je izjemno pomemben tudi v protitumorskem imunskem delovanju. S prirojeno ali pridobljeno imunostjo lahko prepozna in uniči rakavo spremenjene celice preden te zrastejo v tumor, ali tudi rakaste tumorje. V sodobni medicini se tako vse bolj uveljavlja obetaven nov pristop, to je imunsko zdravljenje raka.

S tovrstnim temeljnim in kliničnim raziskovanjem se ukvarjajo povsod po svetu pa tudi pri nas, in to je tudi tema pogovora s prof. dr. Jankom Kosom s Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani in Odseka za biotehnologijo Instituta Jožef Stefan.

Prof. Kos ob tem spomni, da je začetke teorije o vlogi imunskega sistema tudi pri zdravljenju raka že več kot pred stotimi leti postavil Paul Ehrlich. Vendar pa so jo sodobni raziskovalci lahko potrdili šele v zadnjih 25 letih z uporabo tehnologije transgenih živali, utišanja genov in možnosti priprave specifičnih monoklonskih protiteles za blokiranje delovanja posameznih delov imunskega sistema. Poleg tega so ugotovili, da imunski sistem lahko igra dvojno vlogo, saj v določenih primerih lahko tudi spodbudi rast tumorjev. V primeru ko protitumorski odziv ni uspešen, tumorske celice vstopijo v kronično fazo ravnotežja z imunskimi celicami, to pa lahko privede do selekcije in nastajanja spremenjenih tumorskih celic, ki lahko pobegnejo imunskemu nadzoru in zrastejo v tumorje. Tumorske celice lahko v stiku z imunskimi tudi same razvijejo vrsto mehanizmov, ki zmanjšajo učinek delovanja imunskega sistema in se tako izognejo imunskemu nadzoru. To imunosupresivno delovanje je usmerjeno predvsem proti citotoksičnim imunskim celicam, kot so limfociti T in naravne celice ubijalke.

Protitumorsko delovanje imunskega sistema

»V imunoterapiji raka se uporabljajo biološka zdravila, ki lahko spodbudijo ali okrepijo protitumorsko delovanje imunskega sistema. Najpogosteje gre za monoklonska protitelesa. Poleg protiteles pa so pomembni tudi različni topni mediatorji, ki jih izločajo imunske celice. To so hematopoetski dejavniki, interlevkini in interferoni. Vedno večjo težo dobivajo tudi tumorska cepiva, celično zdravljenje in uporaba matičnih celic.

Bistvena prednost bioloških zdravil je njihova specifičnost delovanja, saj so bolj kot majhne molekule usmerjena proti terapevtski tarči. Večje molekule lahko bolje zavzamejo strukture, ki so kompatibilne tarčnim mestom. Specifičnost delovanja pa je še posebej pomembna pri zdravljenju malignih bolezni in monoklonska protitelesa predstavljajo najštevilčnejšo skupino bioloških zdravil pri raku,« pojasnjuje prof. Kos.

»Protitelesa ali imunoglobulini so v krvi, tkivnih tekočinah in telesnih izločkih kot so sluz, solze, slina, urin ali mleko doječe matere. Molekule protiteles se razlikujejo po zgradbi, lastnostih in zaščitni vlogi pri obrambi organizma. Protitelesa izločajo diferencirani limfociti B in sicer vsak klon aktiviranega limfocita B proizvaja le eno vrsto protiteles. Po vnosu antigena, oziroma tujka, se aktivira več različnih limfocitov B, ki proizvajajo različna protitelesa. Tak poliklonski imunski odziv zagotavlja uspešen odgovor organizma na vdor mikroorganizmov. Za diagnostiko in zdravljenje pa so primernejša monoklonska protitelesa, pridobljena iz enega samega klona limfocitov B. Njihova bistvena prednost je v definirani specifičnosti in možnosti pridobivanja v neomejenih količinah v laboratoriju.«

Od miši do človeka

»Prva registrirana monoklonska protitelesa za zdravljenje so bila mišjega izvora. Njihovo pridobivanje je omogočil razvoj postopka priprave hibridomskih celičnih linij, ki v laboratoriju proizvajajo protitelesa in se uporabljajo kot neomejen vir za pridobivanje specifičnih monoklonskih protiteles. Tehniko priprave hibridomskih celic sta prva razvila nemški biolog Georges Köhler in argentinski biokemik Cesar Milstein leta 1975. Uporabila sta mišji model, vendar so imela mišja monoklonska protitelesa številne pomanjkljivosti. Pri večkratnih odmerkih terapevtika se lahko organizem odzove z nastankom humanih protiteles proti mišjim imunoglobulinom. Pri naslednjih generacijah, to je himernih in humaniziranih protitelesih, pri katerih je velik del molekule človeškega izvora, je imunogenost močno zmanjšana. Rešitev predstavljajo popolnoma humana monoklonska protitelesa. Ta se lahko pridobivajo z metodami bakteriofagnega prikaza z uporabo fagnih predstavitvenih knjižnic, ki vsebujejo gene za človeške imunoglobuline in z uporabo transgenih živali,« pojasnjuje prof. Kos.

Kot še dodaja, protitumorsko delovanje monoklonskih protiteles poteka prek različnih mehanizmov. Lahko učinkujejo neposredno, tako da inaktivirajo, torej onemogočijo delovanje molekulske tarče proti kateri so usmerjeni. Indirektni učinki pa so povezani s privabljanjem citotoksičnih in fagocitnih celic. Kot tarče za delovanje monoklonskih protiteles v protitumorskem zdravljenju so izbrani antigeni, ki jih specifično izražajo tumorske celice.

Rituksimab za zdravljenje limfomov

»Žal popolnoma specifičnih tumorskih antigenov ni, vedno je del teh antigenov prisoten tudi na netumorskih celicah. Zaradi heterogenosti tumorskih celic je tudi porazdelitev tumorskih antigenov na posameznih celicah lahko zelo različna. Razlike so lahko zelo velike tudi med posameznimi bolniki, zato je pri uporabi monoklonskih protiteles pri zdravljenju raka pomembna tudi uporaba tumorskih kazalcev, ki lahko napovejo učinkovitost metode. Prvo monoklonsko protitelo, ki je bilo vpeljano za zdravljenje raka bil rituksimab. Leta 1997 so z njim začeli zdraviti ne-Hodgkinov limfom. Za njim je bilo do zdaj odobrenih še 15 drugih protiteles za zdravljenje različnih oblik raka, ki so glede na njihovo delovanje razdeljena v šest različnih skupin; delujejo z vezavo na receptorje za rastne dejavnike in signalne molekule, ki blokirajo celično rast in diferenciacijo tumorskih celic in s tem zaustavijo rast tumorja; zavirajo rast tumorskega ožilja in posredno onemogočajo rast tumorjev ter metastaziranje; so usmerjana proti označevalcem na površini limfocitov; so lahko bispecifična monoklonska protitelesa, ki povezujejo dva različna antigena, ali pa, (v zadnji skupini) imunokonjugati, ki kot dvojne sestavine vključujejo tako protitelesa, specifično usmerjena proti tumorskim antigenom, kot toksine ali radionuklide.

»Z imunoterapijo raka so povezani tudi interlevkini in interferoni, ki spadajo v širšo skupino citokinov, snovi, ki jih izločajo različne imunske celice in imajo določen učinek na tarčne celice. Njihovo število je zelo veliko, za zdravljenje rakavih obolenj se zaenkrat uporabljajo predvsem interlevkin 2, interlevkin 11 in interferon alfa, v predkliničnih in kliničnih fazah razvoja pa je še veliko ostalih citokinov in kemokinov, ki lahko pomembno vplivajo na protitumorski imunski odgovor,« napoveduje prof. Janko Kos.

Cepiva za preventivo in zdravljenje

Posebej zanimiva so tudi tumorska cepiva, ki predstavljajo obliko biološkega zdravljenja, s katerim se skuša v organizmu sprožiti učinkovit sistemski imunski odziv proti tumorskim celicam. Kot pojasnjuje sogovornik, lahko takšna cepiva vsebujejo na različne načine pripravljene in obsevane tumorske celice, ki se ne bodo delile in bodo varne za bolnika, ali pa njihove razgradne produkte, različne imunomodulatorje, to je molekule, ki omogočajo prenos informacije med celicami in drugo. Druga skupina, rekombinantne oziroma gensko spremenjene tumorske vakcine pa vsebujejo tumorske antigene, značilne za tumorske celice. Tako vneseni geni naj bi trajno stimulirali protitumorski imunski odziv organizma proti rakasto spremenjenim celicam.

Primer klasičnega tumorskega cepiva je OncoVAX, za zdravljenje raka črevesja. Rekombinantni tumorski vakcini sta Oncophage, za zdravljenje raka ledvic, melanoma in možganskih tumorjev ter Stimuvax za zdravljenje pljučnega raka in raka dojke. Provenage je prvo tumorsko cepivo na osnovi denritičnih celic, ki je registrirano za zdravljenje raka prostate. Poleg tumorskih cepiv za zdravljenje raka so registrirana tudi cepiva za preprečevanje rakavih bolezni, ki jih povzročajo virusi papiloma, hepatitisa A in hepatitisa B,« še pojasnjuje prof. Janko Kos.