Kaj sploh so biološka zdravila?

V zadnjem času se veliko govori o bioloških zdravilih in njihovih učinkih, predvsem v povezavi z velikimi finančnimi sredstvi, ki jih farmacevtska podjetja vlagajo v razvoj takšnih zdravil, in posledično tudi z dobički, ki jih imajo od prodaje. Kaj sploh so biološka zdravila? V čem se razlikujejo od »navadnih«? 

V odgovoru na zadnje vprašanje je treba najprej omeniti, da zdravila težko ločimo na biološka in »navadna«, saj vsa delujejo na podoben način. V organizmu spremenijo potek biokemijskih procesov, tako da vplivajo na ustrezne tarče. Z biološkimi zdravili sicer označujemo vse terapevtske pripravke, ki so rezultat nekega biološkega procesa in niso izdelani s kemijsko sintezo. V širšem smislu so to cepiva, kri ali komponente krvi, genska terapija, tkiva in predvsem proteinske molekule. Razvoj in proizvodnja slednjih sta v zadnjem času izredno napredovala, na trgu je vedno več bioloških zdravil na podlagi proteinov. Tako se pojem biološka zdravila dostikrat kar enači z zdravili na podlagi proteinov, pridobljenih s tehnologijo rekombinantne DNK.

Proizvodnja sodobnih bioloških zdravil je v primerjavi s klasičnimi veliko bolj zapletena, dolgotrajna in zahtevna. Pri izdelavi rekombinantnih zdravil imamo v Sloveniji veliko izkušenj, saj so sredi 90. let raziskovalci Kemijskega inštituta in farmacevtskega podjetja Lek začeli razvijati postopke za proizvodnjo nekaterih bioloških zdravil, ki so bila takrat na trgu. Za postopek razvoja produkcije filgrastima je bila mešana skupina raziskovalcev leta 2002 nagrajena z zlatim priznanjem Gospodarske zbornice Slovenije za inovacije. Filgrastim je analog proteina granulocitne kolonije stimulirajoči faktor, ki v telesu zvišuje število belih krvničk, in je zdaj eno od dveh bioloških podobnih zdravil, ki ju trži Sandoz in za kateri so postopke produkcije razvijali v Leku v tesnem sodelovanju s Kemijskim inštitutom.

Tisočkrat večja od navadnih zdravil

Biološka zdravila se od tradicionalnih razlikujejo še po svoji kompleksnosti, saj je njihova zgradba veliko bolj zapletena. Proteinske molekule so sestavljene iz aminokislin, lahko tudi iz več kot tisočih, vsaka pa je po velikosti primerljiva s klasičnim zdravilom. Tako so biološka zdravila celo do tisočkrat večja od »navadnih« in imajo kompleksno tridimenzionalno zgradbo. Biološka zdravila proizvedejo celice v kulturah, organizmi kot na primer bakterija Escherichia coli ali kvasovke. Po gojenju jih moramo z zapletenimi laboratorijskimi postopki očistiti in preveriti, ali je njihova zgradba ustrezna in ali delujejo tako, kot bi morala. Ker so proizvedena s pomočjo celic ali organizmov, so pogosto heterogena. Med sintezo v bioloških sistemih so podvržena še dodatnim spremembam, na primer vezavi sladkorjev, kar običajno dela velike preglavice v razvojnih laboratorijih, saj je izredno težko zagotoviti popolnoma identične molekule.

Lep primer so biološka zdravila na podlagi proteina eritropoietina, ki se v športu zlorablja kot doping. Detekcijski testi temeljijo ravno na razlikah v številu sladkorjev, vezanih na rekombinantni eritropoietin, ki ga športniki jemljejo kot doping, od tistega, ki ga sami producirajo v telesu. Včasih je z biološkimi postopki težko zagotoviti popolnoma identične proteinske molekule. Tu tudi ne velja klasična delitev na originalna in generična zdravila, zato biološka »generična« zdravila imenujemo biološko podobna zdravila (angl. biosimilars).

Inovativna oziroma originalna zdravila so tista, ki pridejo na trg prva, ko se jim izteče patentna zaščita, pa lahko na trg vstopijo tudi generična in biološko podobna zdravila. Zaradi kompleksnosti in občutljivosti za spremembe v samem proizvodnem procesu je nemogoče pripraviti povsem identično kopijo biološkega zdravila, zato je pred uspešno registracijo biološko podobnih zdravil treba pokazati, da so primerljiva po sami strukturi, prav tako pa v obsežnih kliničnih študijah pokazati, da so primerljiva tudi z vidika učinkovitosti in varnosti.

Tipično razvoj biološko podobnega zdravila traja sedem do osem let, kar ni veliko manj kot razvoj novega biološkega zdravila, za katero je potrebno od osem do deset let. Je pa to tri- do štirikrat dlje, kot navadno traja razvoj klasičnih generičnih zdravil. Tudi cenovno je razlika v vsotah, potrebnih za razvoj biološko podobnega zdravila in klasičnih generikov, precejšnja, saj razvoj biološko podobnega zdravila lahko stane od 70 do 200 milijonov evrov, medtem ko je pri razvoju klasičnih generikov ta strošek nekaj milijonov. Še dražji pa je razvoj inovativnih bioloških zdravil, ki lahko znese tudi milijardo evrov. Prav visoki stroški razvoja in testiranj privedejo do visoke cene terapij z biološkimi zdravili, ki pa se bodo v prihodnosti verjetno znižale s prihodom večjega števila biološko podobnih zdravil na trg. Trenutno je celoten trg bioloških zdravil ocenjen na približno 110 milijard evrov in naj bi tudi v prihodnje rasel za okoli 15 odstotkov na leto, kar je hitreje od trga tradicionalnih zdravil.

Prihaja druga generacija

Prva generacija bioloških zdravil je poleg svojih prednosti pokazala tudi vrsto pomanjkljivosti. Pri teh zdravilih gre v veliki meri za proteinske molekule, ki opravljajo številne funkcije v telesu in so po svoji zgradbi zelo občutljive. V evoluciji se niso razvile zato, da bi jih uporabljali kot zdravila, zato nimajo lastnosti dobrih zdravil, kot so dobra topnost, stabilnost, nizka imunogenost, podaljšana obstojnost ... Zato so se na trgu začela pojavljati izboljšana biološka zdravila oziroma tako imenovana biološka zdravila druge generacije (angl. biobetters) z izboljšanimi fizikalno-kemijskimi lastnostmi. Takšna biološka zdravila so zato bolj učinkovita, lažje prodirajo v tkiva ali pa so bolj stabilna in zato dlje v obtoku. Tovrstno zdravilo se pripravi tako, da se po produkciji in čiščenju nanj vežejo kemijske skupine, ki izboljšajo stabilnost in obstojnost proteina. Ena od bolj pogosto uporabljenih sprememb je pegilacija, ko se na protein veže polimer polietilenglikol, ki varuje protein pred razgradnjo v telesu. Tako povečana molekula se tudi počasneje odstranjuje iz telesa. Prednost je še to, da ni več potrebna tako pogosta aplikacija, torej so tudi za pacienta bolj prijazna.

Aplikacija večinoma še vedno poteka z injiciranjem, zato se v zadnjem času veliko raziskujejo tudi alternativni načini dostave bioloških zdravil, ki jih je zaradi njihove velikosti in slabše stabilnosti težko vnesti na težko dostopna mesta v telesu. Z malenkostnimi spremembami v njihovi zgradbi jih lahko spakiramo v nanodelce, lipidne vezikle ali druge oblike dostavnih sistemov, ki omogočajo počasnejše sproščanje v telesu ali omogočijo uporabo drugačnega načina dostave.

Idealno bi bilo, če bi tudi biološka zdravila lahko pacienti jemali v obliki tablet in jih ne bi bilo treba injicirati. Tako bodo v prihodnosti biološka zdravila, poleg svoje učinkovitosti, tudi z vidika uporabe za pacienta bolj prijazna.

Dr. Gorazd Hribar in prof. dr. Gregor Anderluh, Laboratorij za biosintezo in biotransformacijo, Kemijski inštitut, Ljubljana