Dragocene celice rešujejo življenja
Hematologija: Tri desetletja presajanja krvotvornih matičnih celic na ljubljanskem kliničnem centru.
Odpri galerijo
Prvi odvzem kostnega mozga v UKC Ljubljana 27. decembra 1988: (z leve) Urška Lunder, za njo Nena Šmuc, Ljubiša Lukić, Peter Černelč, Jože Pretnar, Marija Mavsar in Dragica Arnolj. FOTO: arhiv Jožeta Pretnarja
Bolnik je po uspešni presaditvi kostnega mozga zapustil ljubljanski klinični center. Seveda je danes takšnih dogodkov po svetu na tisoče. Na porumenelem časopisnem papirju pa pritegne pozornost zaznamek, kako je hematolog dr. Jože Pretnar s sodelavci pred tridesetimi leti pri nas delal pionirske korake v presaditvah krvotvornih matičnih celic, eni najzahtevnejših oblik zdravljenja v hematologiji.
»Tistega 21. januarja 1989 in v dneh po tem, ko smo čakali, ali je presaditev uspela, smo se počutili kot Kolumb med plovbo. V dveh tednih smo opazili prve znake obnavljanja celic.« Tako se Pretnar spominja obdobja, ko sta bila ključna »informacijska tehnologija« tiskano gradivo in v skrajni sili telefon.
Vizionarsko prepričanje, da bi tudi pri nas lahko uvedli in razvijali sodobne oblike zdravljenja rakavih krvnih bolezni s presajanjem krvotvornih matičnih celic, se je sogovorniku utrdilo leta 1983, ko se je s tem pobliže seznanil med dvomesečnim izobraževanjem na londonski kliniki Royal Free Hospital. Zahtevne naloge so se lotili v sodelovanju s strokovnjaki na zavodu za transfuzijsko medicino, onkološkem inštitutu in drugimi. Dobro so sodelovali tudi s kolegi z zagrebške klinike Rebro, ki so izkušnje s presaditvami kostnega mozga začeli pridobivati leta 1983, prvi v nekdanji skupni državi.
V različnih delih sveta so se za današnje pojme zelo nenavadnih in zato neuspešnih načinov presajanja »čvrstih in tekočih tkiv« lotevali že mnogo prej. Šele v poznih petdesetih letih je odkritje (ne)skladnosti tkivnih antigenov omogočilo opaznejše uspehe. Človeški levkocitni antigeni HLA namreč določajo enkratnost vsakega posameznika, njihovo ujemanje pri bolniku in izbranem darovalcu pa je tudi glavni pogoj, da bo presadek v prejemnikovem telesu normalno deloval.
V svetu so odmevali dosežki ameriškega hematologa Edwarda Donnalla Thomasa, uglednega klinika in znanstvenika na washingtonski univerzi v Seattlu, ki je s sodelavci leta 1957 prvič bolniku z akutno levkemijo presadil kostni mozeg njegovega brata dvojčka. Za dosežke na tem področju je leta 1990 prejel Nobelovo nagrad za medicino.
V istem času so se vznemirljive stvari dogajale tudi v Evropi. Francoski onkolog in imunolog Georges Mathé je prvi na svetu uspešno opravil alogenično presaditev kostnega mozga. Tako je v bolnišnici fundacije Marie Curie v Parizu zdravil šest poškodovanih, ki so bili izpostavljeni hudemu sevanju v nesreči raziskovalnega jedrskega reaktorja v Vinči pri Beogradu.
V Ljubljani je Pretnar s sodelavci prvič odvzel kostni mozeg bolniku z levkemijo tik pred novoletnimi prazniki – 27. decembra 1988. Čez slab mesec so tudi pri nas začeli na ta način zdraviti prvega bolnika in nato številne rakave krvne bolezni, kot so levkemije, limfomi, diseminirani plazmocitom, ter tudi nerakave bolezni, kot je prirojena imunska pomanjkljivost. Razvoj nove dejavnosti se je začel leta 1985 z idejnimi načrti v skromnih prostorskih, kadrovskih in finančnih razmerah. To je od ključnih akterjev, dr. Pretnarja in dr. Ljubiše Lukića z zavoda za transfuzijsko medicino ter dolgoletnega predstojnika kliničnega oddelka za hematologijo prof. Petra Černelča, ki ga je pozneje nasledil današnji predstojnik prof. Samo Zver, zahtevalo veliko priprav in usklajevanja.
Pri tem je bila zelo pomembna pomoč slovenskega rojaka, svetovno znanega hematologa prof. Cirila Rozmana iz Barcelone in sklada Joseja Carrerasa za boj proti levkemiji, ki je denarno podprl UKC, da so leta 1996 razširili in posodobili enoto za presaditev krvotvornih matičnih celic. Rozman je leta 1996 prejel priznanje ambasador Republike Slovenije v znanosti.
V začetnem obdobju zdravljenja rakavih in drugih bolezni s presajanjem krvotvornih matičnih celic so te pridobivali na klasičen način iz zadnjih delov medeničnih kosti črevnic. S kasneje razvitim postopkom spodbujanja rasti granulocitov in njihovega prehajanja v vensko kri s podkožnimi injekcijami so zbrali zadostno količino matičnih celic tudi iz periferne krvi. Postopek, ki je za darovalca varen in veliko manj neprijeten, opravijo na zavodu za transfuzijsko medicino. Darovalcu iz ene vene odvzemajo kri, ki teče v celični ločevalec, tam se zbirajo matične celice, preostale sestavine krvi pa se vračajo po drugi veni nazaj darovalcu. Ta je lahko sorodni, nesorodni oziroma je bolnik to sam sebi. Zadnjo možnost največkrat uporabijo pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma, drugega najpogostejšega krvnega raka.
Vse bolj pomembni viri krvotvornih matičnih celic so tudi popkovnična kri, popkovnica in placenta. Odvzem je povsem varen, ta dragoceni biološki material pa sicer po porodu tako in tako zavržejo.
Če so bili zdravniki ob uvajanju nove metode zdravljenja v hematologiji z avtolognimi presaditvami zaskrbljeni, ali se bodo (bolnikove lastne) celice »prijele«, se je z alogeničnimi, to je tujimi presaditvami, sorodnimi ali nesorodnimi, pojavila nova »nočna mora« – reakcija presadka proti gostitelju (GVHD). Gre za nevarnost, da sicer gensko skladne, a tuje krvotvorne matične celice ne bi sprejele »novega gostitelja«, bolnika. Darovalčevi limfociti, ki so odgovorni za imunski odziv, namreč prepoznajo gostiteljevo tkivo kot tujek, ga napadejo in sprožijo zavrnitveno reakcijo. Ta je bodisi akutna, pojavi se v prvih treh mesecih po presaditvi, bodisi poznejša, kronična. Reakcija je lahko blaga, lahko pa celo ogrozi življenje.
Kot pojasnjuje prim. Pretnar, zdravniki lovijo ravnotežje na ozki brvi; če namreč po presaditvi ni nikakršne reakcije, je večje tveganje za ponovitev bolezni, medtem ko je zelo hude težje obvladati, zato je najbolj ugodno, če je reakcija blaga, ker to pomeni, da se presajene celice aktivno bojujejo proti morebitnim preostalim rakavim celicam.
V novejšem obdobju je več možnosti za obvladovanje zapletov. To so različne kombinacije imunosupresivnih in drugih zdravil, odvzemanje oziroma postopno dodajanje darovalčevih limfocitov ter drugi ukrepi, v zadnjem času zlasti mezenhimske matične celice, ki so pomembne pri obnovi poškodb in zaviranju imunskega odziva.
Zadnja štiri leta, odkar se je klinični oddelek za hematologijo preselil v sodobne prostore, so postopki presaditve krvotvornih matičnih celic primerljivi z najrazvitejšimi medicinskimi središči. Opravijo od 120 do 140 posegov na leto, doslej so jih skupno že skoraj 2000. Veliko tveganje za imunsko najbolj ogrožene bolnike pa pomenijo prenatrpani prostori hematološke ambulantne dejavnosti na polikliniki.
Nove ekipe zdravstvenih sodelavcev se z razvojem stroke spoprijemajo z vse zahtevnejšimi izzivi. Ti so del napredne medicine, v kateri so presaditve krvotvornih matičnih celic, imunsko zdravljenje in različne oblike tkivnega inženirstva že samoumevna praksa, pred vrati pa so že nova odkritja.
»Tistega 21. januarja 1989 in v dneh po tem, ko smo čakali, ali je presaditev uspela, smo se počutili kot Kolumb med plovbo. V dveh tednih smo opazili prve znake obnavljanja celic.« Tako se Pretnar spominja obdobja, ko sta bila ključna »informacijska tehnologija« tiskano gradivo in v skrajni sili telefon.
Vizionarsko prepričanje, da bi tudi pri nas lahko uvedli in razvijali sodobne oblike zdravljenja rakavih krvnih bolezni s presajanjem krvotvornih matičnih celic, se je sogovorniku utrdilo leta 1983, ko se je s tem pobliže seznanil med dvomesečnim izobraževanjem na londonski kliniki Royal Free Hospital. Zahtevne naloge so se lotili v sodelovanju s strokovnjaki na zavodu za transfuzijsko medicino, onkološkem inštitutu in drugimi. Dobro so sodelovali tudi s kolegi z zagrebške klinike Rebro, ki so izkušnje s presaditvami kostnega mozga začeli pridobivati leta 1983, prvi v nekdanji skupni državi.
Tri desetletja razvoja
Prvi odvzem kostnega mozga bolniku z levkemijo v ljubljanskem kliničnem centru so opravili 27. decembra 1988 in čez mesec dni prvo presaditev krvotvornih matičnih celic. Leta 1994 je sledila prva avtologna presaditev s perifernimi krvotvornimi matičnimi celicami, leto pozneje pa prva alogenska, prav tako s perifernimi matičnimi celicami. Prvo presaditev matičnih celic iz popkovnične krvi so izvedli na oddelku za otroško hematologijo in onkologijo pediatrične klinike leta 2004.
Prvi odvzem kostnega mozga bolniku z levkemijo v ljubljanskem kliničnem centru so opravili 27. decembra 1988 in čez mesec dni prvo presaditev krvotvornih matičnih celic. Leta 1994 je sledila prva avtologna presaditev s perifernimi krvotvornimi matičnimi celicami, leto pozneje pa prva alogenska, prav tako s perifernimi matičnimi celicami. Prvo presaditev matičnih celic iz popkovnične krvi so izvedli na oddelku za otroško hematologijo in onkologijo pediatrične klinike leta 2004.
Spodbudni zgledi Edwarda Donnalla Thomasa
V različnih delih sveta so se za današnje pojme zelo nenavadnih in zato neuspešnih načinov presajanja »čvrstih in tekočih tkiv« lotevali že mnogo prej. Šele v poznih petdesetih letih je odkritje (ne)skladnosti tkivnih antigenov omogočilo opaznejše uspehe. Človeški levkocitni antigeni HLA namreč določajo enkratnost vsakega posameznika, njihovo ujemanje pri bolniku in izbranem darovalcu pa je tudi glavni pogoj, da bo presadek v prejemnikovem telesu normalno deloval.
V svetu so odmevali dosežki ameriškega hematologa Edwarda Donnalla Thomasa, uglednega klinika in znanstvenika na washingtonski univerzi v Seattlu, ki je s sodelavci leta 1957 prvič bolniku z akutno levkemijo presadil kostni mozeg njegovega brata dvojčka. Za dosežke na tem področju je leta 1990 prejel Nobelovo nagrad za medicino.
V istem času so se vznemirljive stvari dogajale tudi v Evropi. Francoski onkolog in imunolog Georges Mathé je prvi na svetu uspešno opravil alogenično presaditev kostnega mozga. Tako je v bolnišnici fundacije Marie Curie v Parizu zdravil šest poškodovanih, ki so bili izpostavljeni hudemu sevanju v nesreči raziskovalnega jedrskega reaktorja v Vinči pri Beogradu.
Pionirski koraki pri nas
Jože Pretnar FOTO: Arhiv UKC Ljubljana
Pri tem je bila zelo pomembna pomoč slovenskega rojaka, svetovno znanega hematologa prof. Cirila Rozmana iz Barcelone in sklada Joseja Carrerasa za boj proti levkemiji, ki je denarno podprl UKC, da so leta 1996 razširili in posodobili enoto za presaditev krvotvornih matičnih celic. Rozman je leta 1996 prejel priznanje ambasador Republike Slovenije v znanosti.
Zbiranje matičnih celic
V začetnem obdobju zdravljenja rakavih in drugih bolezni s presajanjem krvotvornih matičnih celic so te pridobivali na klasičen način iz zadnjih delov medeničnih kosti črevnic. S kasneje razvitim postopkom spodbujanja rasti granulocitov in njihovega prehajanja v vensko kri s podkožnimi injekcijami so zbrali zadostno količino matičnih celic tudi iz periferne krvi. Postopek, ki je za darovalca varen in veliko manj neprijeten, opravijo na zavodu za transfuzijsko medicino. Darovalcu iz ene vene odvzemajo kri, ki teče v celični ločevalec, tam se zbirajo matične celice, preostale sestavine krvi pa se vračajo po drugi veni nazaj darovalcu. Ta je lahko sorodni, nesorodni oziroma je bolnik to sam sebi. Zadnjo možnost največkrat uporabijo pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma, drugega najpogostejšega krvnega raka.
Vse bolj pomembni viri krvotvornih matičnih celic so tudi popkovnična kri, popkovnica in placenta. Odvzem je povsem varen, ta dragoceni biološki material pa sicer po porodu tako in tako zavržejo.
30 milijonov darovalcev krvotvornih matičnih celic je v svetovnem registru.
20.000 darovalcev je registriranih v Sloveniji.
130 presaditev na leto opravijo na UKC Ljubljana.
20.000 darovalcev je registriranih v Sloveniji.
130 presaditev na leto opravijo na UKC Ljubljana.
Strah pred zavračanjem
Če so bili zdravniki ob uvajanju nove metode zdravljenja v hematologiji z avtolognimi presaditvami zaskrbljeni, ali se bodo (bolnikove lastne) celice »prijele«, se je z alogeničnimi, to je tujimi presaditvami, sorodnimi ali nesorodnimi, pojavila nova »nočna mora« – reakcija presadka proti gostitelju (GVHD). Gre za nevarnost, da sicer gensko skladne, a tuje krvotvorne matične celice ne bi sprejele »novega gostitelja«, bolnika. Darovalčevi limfociti, ki so odgovorni za imunski odziv, namreč prepoznajo gostiteljevo tkivo kot tujek, ga napadejo in sprožijo zavrnitveno reakcijo. Ta je bodisi akutna, pojavi se v prvih treh mesecih po presaditvi, bodisi poznejša, kronična. Reakcija je lahko blaga, lahko pa celo ogrozi življenje.
Kot pojasnjuje prim. Pretnar, zdravniki lovijo ravnotežje na ozki brvi; če namreč po presaditvi ni nikakršne reakcije, je večje tveganje za ponovitev bolezni, medtem ko je zelo hude težje obvladati, zato je najbolj ugodno, če je reakcija blaga, ker to pomeni, da se presajene celice aktivno bojujejo proti morebitnim preostalim rakavim celicam.
V novejšem obdobju je več možnosti za obvladovanje zapletov. To so različne kombinacije imunosupresivnih in drugih zdravil, odvzemanje oziroma postopno dodajanje darovalčevih limfocitov ter drugi ukrepi, v zadnjem času zlasti mezenhimske matične celice, ki so pomembne pri obnovi poškodb in zaviranju imunskega odziva.
Zadnja štiri leta, odkar se je klinični oddelek za hematologijo preselil v sodobne prostore, so postopki presaditve krvotvornih matičnih celic primerljivi z najrazvitejšimi medicinskimi središči. Opravijo od 120 do 140 posegov na leto, doslej so jih skupno že skoraj 2000. Veliko tveganje za imunsko najbolj ogrožene bolnike pa pomenijo prenatrpani prostori hematološke ambulantne dejavnosti na polikliniki.
Nove ekipe zdravstvenih sodelavcev se z razvojem stroke spoprijemajo z vse zahtevnejšimi izzivi. Ti so del napredne medicine, v kateri so presaditve krvotvornih matičnih celic, imunsko zdravljenje in različne oblike tkivnega inženirstva že samoumevna praksa, pred vrati pa so že nova odkritja.
