Usodno jecljanje genov
Huntingtonova bolezen: Dramatičen primer genskega determinizma.
Odpri galerijo
Pri zdravih ljudeh je ponovitev zapisa CAG manj kot 35.
Foto Shutterstock
Ko je triindvajsetletna Katharine Moser vstopila v bolnišnico, se je zavedala, da od tistega dne nič več ne bo tako, kot je bilo, čeprav ji je bilo hkrati jasno, da je ne čaka resen medicinski poseg. Zdravnike je zaprosila le, naj preverijo, ali lahko zboli za huntingtonovo boleznijo.
Šlo je za dokaj preprosto gensko testiranje, ki pa bi lahko njeno življenje postavilo na glavo. Huntingtonova bolezen je namreč ena hujših bolezni, saj je oboleli obsojen na dolgotrajno umiranje, ki traja tudi dvajset let ali več. Bolnik postopoma izgublja nadzor nad telesom in umom.
Že od mladosti, ko je za to boleznijo umiral njen ded, je razmišljala, da bi se testirala, vendar so jo sorodniki vedno znova prepričali, naj še počaka. Če ima okvarjeni gen, bo namreč zbolela ne glede na to, kako zdravo živi, kolikokrat na teden telovadi in se na splošno izogiba škodljivim navadam.
Huntingtonova bolezen je eden najbolj dramatičnih primerov genskega determinizma. Povzroči jo preveliko število ponovitev zapisa CAG v zaporedju DNK na četrtem kromosomu. Pri zdravih ljudeh je teh ponovitev, ki bi jih lahko poimenovali tudi jecljanje genov, manj kot 35. Večje število ponovitev pa povzroči, da človek zboli. Več ko je ponovitev, hitreje se bolezen pojavi. Če je ponovitev več kot 60, se razvije že v mladosti, sicer pa kasneje v življenju.
V podobnem položaju kot Katharine Moser je bila leta 1968 Nancy Wexler. Pri triindvajsetih je namreč izvedela, da ima njena mati huntingtonovo bolezen, kar je pomenilo, da je 50 odstotkov možnosti, da bo zbolela tudi sama. A v tistem času še ni bilo na voljo testov, s katerimi bi lahko preverili, ali ima potomec okvarjeni gen. Pravzaprav so takrat o bolezni vedeli zelo malo.
Ko je Wexlerjeva doktorirala iz psihologije, se je odločila, da svojo znanstveno kariero posveti proučevanju družinske bolezni. Izvedela je, da je v Venezueli, ob jezeru Maracaibo, veliko primerov te bolezni, ki so ji domačini rekli el mal de San Vito.
S pomočjo kolegov je izvedla veliko populacijsko študijo, v katero so zajeli več tisoč prebivalcev revnih vasi, ki so imeli to smolo, da je neki njihov skupni prednik v skupnost prinesel oboleli gen, ki se je nato dedoval iz generacije v generacijo. Po natančni analizi rodovnikov in sorodstvenih povezav obolelih je prišla do ugotovitve, da vse sledi vodijo do neke ženske z imenom Maria Concepcion Sota, ki je ob venezuelskem jezeru živela na začetku devetnajstega stoletja.
Izdelava natančnih rodovnikov v zelo revnih vaseh, kjer je imelo veliko prebivalcev enaka imena, ni bila preprosto delo. Wexlerjeva je ljudem jemala tudi vzorce dednega materiala, ki so jih nato analizirali v laboratorijih v ZDA. Končni cilj odprave je bil namreč najti gen, ki povzroča huntingtonovo bolezen.
Iskanje okvarjenega gena je seveda zelo zahtevno opravilo. Kanadski genetik Jim Gusella je imel v začetku osemdesetih let veliko srečo, ko je odkril, da je eden od vsega dvanajstih genskih označevalcev, ki so jih takrat poznali pri človeku, v bližini gena, ki v okvarjenem stanju povzroča huntingtonovo bolezen.
Genski označevalec je lastnost, ki jo pri posameznem človeku zlahka opazimo in katere genski zapis ter lego na kromosomu poznamo. Če na primer vemo, kje je zapisana informacija za modro barvo oči, je to lahko genski označevalec. Če nato opazimo, da imajo vsi, ki trpijo za huntingtonovo boleznijo, modre oči, lahko z veliko verjetnostjo sklepamo, da je okvarjeni gen nekje v bližini gena za modre oči. Gusella je imel neverjetno srečo, da je bil eden od peščice takrat znanih označevalcev z imenom G8 v bližini mesta na četrtem kromosomu, kjer je tudi gen za huntingtonovo bolezen.
A to srečno naključje še ni pomenilo konca zapletenih raziskav, saj je bilo območje četrtega kromosoma, kjer je bil iskani gen, še vedno zelo veliko. Dolgo je bilo kar štiri milijone baznih parov DNK oziroma črk v genetski abecedi. Zato so raziskovalci spremenili taktiko in začeli na tem delu kromosoma iskati zaporedja črk, ki so podobna pri vseh obolelih. S tem postopkom so območje zmanjšali na pol milijona baznih parov.
Na enem koncu tega območja so odkrili tri gene, vendar bolniki na nobenem od njih niso imeli nepravilnosti. Ko so se lotili še drugega konca, so tam odkrili nenavadne ponovitve črk CAG, ki pri več kot 35 ponovitvah ustvarjajo nenavadno dolge različice proteina huntingtin. Deli takšnega podaljšanega proteina se združujejo in nabirajo v nevronih ter jim tako onemogočajo normalno delovanje.
Čeprav Katharine Moser pravi, da odločitve za testiranje ne obžaluje, se mora zdaj spoprijeti z dejstvom, da jo zaradi 45 ponovitev zaporedja CAG na njenem četrtem kromosomu prej ali slej čaka počasno pešanje zdravja. To je vsekakor informacija, ki bo bistveno vplivala na njeno nadaljnje življenje. Na srečo se ji bolezen v dobrem desetletju po testiranju še ni pojavila, zato skrbno spremlja raziskave načinov, kako bi lahko okvarjeni gen utišali, še preden bi začel povzročati težave, ali pred njegovimi škodljivimi učinki zavarovali zdrave živčne celice. Nekaj prvih eksperimentalnih pristopov k zdravljenju je že v fazi preizkušanja na ljudeh.
Šlo je za dokaj preprosto gensko testiranje, ki pa bi lahko njeno življenje postavilo na glavo. Huntingtonova bolezen je namreč ena hujših bolezni, saj je oboleli obsojen na dolgotrajno umiranje, ki traja tudi dvajset let ali več. Bolnik postopoma izgublja nadzor nad telesom in umom.
Že od mladosti, ko je za to boleznijo umiral njen ded, je razmišljala, da bi se testirala, vendar so jo sorodniki vedno znova prepričali, naj še počaka. Če ima okvarjeni gen, bo namreč zbolela ne glede na to, kako zdravo živi, kolikokrat na teden telovadi in se na splošno izogiba škodljivim navadam.
Na sledi genu v Venezueli
Huntingtonova bolezen je eden najbolj dramatičnih primerov genskega determinizma. Povzroči jo preveliko število ponovitev zapisa CAG v zaporedju DNK na četrtem kromosomu. Pri zdravih ljudeh je teh ponovitev, ki bi jih lahko poimenovali tudi jecljanje genov, manj kot 35. Večje število ponovitev pa povzroči, da človek zboli. Več ko je ponovitev, hitreje se bolezen pojavi. Če je ponovitev več kot 60, se razvije že v mladosti, sicer pa kasneje v življenju.
V podobnem položaju kot Katharine Moser je bila leta 1968 Nancy Wexler. Pri triindvajsetih je namreč izvedela, da ima njena mati huntingtonovo bolezen, kar je pomenilo, da je 50 odstotkov možnosti, da bo zbolela tudi sama. A v tistem času še ni bilo na voljo testov, s katerimi bi lahko preverili, ali ima potomec okvarjeni gen. Pravzaprav so takrat o bolezni vedeli zelo malo.
Ko je Wexlerjeva doktorirala iz psihologije, se je odločila, da svojo znanstveno kariero posveti proučevanju družinske bolezni. Izvedela je, da je v Venezueli, ob jezeru Maracaibo, veliko primerov te bolezni, ki so ji domačini rekli el mal de San Vito.
S pomočjo kolegov je izvedla veliko populacijsko študijo, v katero so zajeli več tisoč prebivalcev revnih vasi, ki so imeli to smolo, da je neki njihov skupni prednik v skupnost prinesel oboleli gen, ki se je nato dedoval iz generacije v generacijo. Po natančni analizi rodovnikov in sorodstvenih povezav obolelih je prišla do ugotovitve, da vse sledi vodijo do neke ženske z imenom Maria Concepcion Sota, ki je ob venezuelskem jezeru živela na začetku devetnajstega stoletja.
Izdelava natančnih rodovnikov v zelo revnih vaseh, kjer je imelo veliko prebivalcev enaka imena, ni bila preprosto delo. Wexlerjeva je ljudem jemala tudi vzorce dednega materiala, ki so jih nato analizirali v laboratorijih v ZDA. Končni cilj odprave je bil namreč najti gen, ki povzroča huntingtonovo bolezen.
Huntingtonovo bolezen povzroči preveliko število ponovitev zapisa CAG v zaporedju DNK. Gre za hudo bolezen, pri kateri bolnik postopoma izgublja nadzor nad telesom in umom. Nekaj eksperimentalnih pristopov k zdravljenju je že v fazi preizkušanja na ljudeh
Sreča pri iskanju igle v kopici sena
Iskanje okvarjenega gena je seveda zelo zahtevno opravilo. Kanadski genetik Jim Gusella je imel v začetku osemdesetih let veliko srečo, ko je odkril, da je eden od vsega dvanajstih genskih označevalcev, ki so jih takrat poznali pri človeku, v bližini gena, ki v okvarjenem stanju povzroča huntingtonovo bolezen.
Genski označevalec je lastnost, ki jo pri posameznem človeku zlahka opazimo in katere genski zapis ter lego na kromosomu poznamo. Če na primer vemo, kje je zapisana informacija za modro barvo oči, je to lahko genski označevalec. Če nato opazimo, da imajo vsi, ki trpijo za huntingtonovo boleznijo, modre oči, lahko z veliko verjetnostjo sklepamo, da je okvarjeni gen nekje v bližini gena za modre oči. Gusella je imel neverjetno srečo, da je bil eden od peščice takrat znanih označevalcev z imenom G8 v bližini mesta na četrtem kromosomu, kjer je tudi gen za huntingtonovo bolezen.
A to srečno naključje še ni pomenilo konca zapletenih raziskav, saj je bilo območje četrtega kromosoma, kjer je bil iskani gen, še vedno zelo veliko. Dolgo je bilo kar štiri milijone baznih parov DNK oziroma črk v genetski abecedi. Zato so raziskovalci spremenili taktiko in začeli na tem delu kromosoma iskati zaporedja črk, ki so podobna pri vseh obolelih. S tem postopkom so območje zmanjšali na pol milijona baznih parov.
Iskanje načinov za utišanje gena
Na enem koncu tega območja so odkrili tri gene, vendar bolniki na nobenem od njih niso imeli nepravilnosti. Ko so se lotili še drugega konca, so tam odkrili nenavadne ponovitve črk CAG, ki pri več kot 35 ponovitvah ustvarjajo nenavadno dolge različice proteina huntingtin. Deli takšnega podaljšanega proteina se združujejo in nabirajo v nevronih ter jim tako onemogočajo normalno delovanje.
Čeprav Katharine Moser pravi, da odločitve za testiranje ne obžaluje, se mora zdaj spoprijeti z dejstvom, da jo zaradi 45 ponovitev zaporedja CAG na njenem četrtem kromosomu prej ali slej čaka počasno pešanje zdravja. To je vsekakor informacija, ki bo bistveno vplivala na njeno nadaljnje življenje. Na srečo se ji bolezen v dobrem desetletju po testiranju še ni pojavila, zato skrbno spremlja raziskave načinov, kako bi lahko okvarjeni gen utišali, še preden bi začel povzročati težave, ali pred njegovimi škodljivimi učinki zavarovali zdrave živčne celice. Nekaj prvih eksperimentalnih pristopov k zdravljenju je že v fazi preizkušanja na ljudeh.
