Ljubezen v času genskih terapij

V Sloveniji živi okoli 120.000, v Evropi pa kar 30 milijonov ljudi z eno od redkih bolezni. Za večino od njih ni učinkovitih zdravil, zato te bolezni, ki so pogosto težke in skrajšajo bolnikovo življenje, predstavljajo veliko breme za bolnika, njegovo družino in tudi družbo.

V zadnjih letih smo priča velikim napredkom v medicinski tehnologiji in možnostih zdravljenja za nekatere redke bolezni. Za spinalno mišično atrofijo (SMA), zelo težko nevrološko bolezen, ki je pogosto smrtna že v zgodnjem otroškem obdobju, imamo v Evropi tri zelo uspešna zdravila, ki jih je odobrila Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency, EMA). Ta zdravila ne samo, da izboljšajo prognozo bolezni, temveč bolniku, če ga zdravimo pred pojavom bolezenskih znakov, omogočajo celo povsem normalen razvoj. Zato ne preseneča, da je večina naprednih držav, vključno s Slovenijo, vzpostavila presejanje novorojenčkov za SMA, saj s tem bolnikom z zgodnjim prepoznavanjem omogočimo tudi zgodnje zdravljenje bolezni, hkrati pa je za družbo zgodnje zdravljenje kljub visoki ceni finančno učinkovitejše kot vseživljenjsko zdravljenje vseh zapletov bolezni, vključno z izgubo samostojnosti bolnika. In to kljub dejstvu, da so takšna zdravljenja ponavadi izjemno draga.

Menimo, da je v Sloveniji za bolnike z redkimi boleznimi dobro poskrbljeno, v mnogih primerih celo bolje kot v bogatejših evropskih državah. V Sloveniji smo vzpostavili register redkih nemalignih bolezni, kar je vrhunska in nujno potrebna rešitev za vzpostavljanje pregleda nad redkimi boleznimi. Ko se je izkazalo, da je gensko presejanje novorojenčkov za SMA za učinkovito zdravljenje izrednega pomena, smo ga uvedli in dopolnili s presejanjem še za tri dodatne bolezni (poleg presejanja za skupno približno 50 redkih bolezni, ki ga v Sloveniji uspešno izvajamo že desetletja). Poleg tega je tudi dostopnost do zdravil v Sloveniji izjemno dobra in za bolnike brezplačna. Na primer, po odobritvi Evropske agencije za zdravila smo v Sloveniji lahko zdravili vse bolnike s SMA, ki so to želeli, otroke in odrasle, medtem ko so v nekaterih državah zdravljenje omejili, na primer v Veliki Britaniji, kjer niso zdravili bolnikov, ki so potrebovali invazivno pomoč pri dihanju.

Danes smo zdravniki za razliko od preteklosti tudi precej bolj uspešni pri diagnosticiranju redkih bolezni, ker imamo v laboratorijih na voljo več genetskih orodij, pa tudi genetska diagnostika je postala cenovno bolj dostopna. Ko pa so starši soočeni z dejstvom, da ima otrok redko bolezen, se znajdejo v precepu. Če ne gre za bolezen, za katero bi že obstajalo v Evropi odobreno zdravilo, družina pogosto začne iskati možnost zdravljenja izven slovenskih meja, najpogosteje v digitalnem svetu, kjer se znajdejo v poplavi bolj ali manj verodostojnih informacij, ki so si nemalokrat tudi nasprotujoče.

Predvsem pa se pojavi dilema: če zdravila pri nas ni, ali lahko/moram sam najti pot, da pridem do njega? Kakšen bi moral biti odgovor na to vprašanje, je jasno: ne, ni potrebe, ker za to skrbimo zdravniki. Pa vendar so stvari bolj kompleksne.

Zbiranje denarja

Če obstaja učinkovito in varno zdravilo, ki ga je EMA odobrila, ZZZS takšno zdravljenje plača, tudi če v Sloveniji še ne bi bilo dostopno. Zbiranje denarja z medijskimi pobudami je, gledano z etičnega stališča, lahko sporno iz več razlogov (Livingstone in sod. DMCN 2023; PMID: 36271489). Denar se lahko zbira tudi za vprašljive, če ne celo nevarne posege in zdravljenja. Tak primer je, na primer, zdravljenje otrok z avtizmom ali cerebralno paralizo z matičnimi celicami, za kar danes ni dovolj znanstvenih dokazov o varnosti in učinkovitosti, zato mu strokovnjaki nasprotujemo – pa vendar so bolniki že sami našli pot do takšnih zdravljenj, ki so jih plačali sami ali so za ta namen zbirali denar prek medijev. Drug primer zdravljenja, za katero ni biološke podlage, da bi sploh lahko koristilo, oziroma je celo bolj verjetno, da bi škodilo, je zdravljenje bolnikov z Duchennovo mišično distrofijo (DMD) z vbrizgavanjem nespremenjenih bolnikovih matičnih celic v mišice, za kar so bolniki samoiniciativno potovali v Indijo. Tretja praksa, ki bolnikom ni v korist, pa je zbiranje denarja za operativno zdravljenje v tujini kljub dejstvu, da enake posege uspešno izvajamo tudi v Sloveniji – v preteklosti so starši zbirali denar za zdravljenje otrok s cerebralno paralizo s selektivno dorzalno rizotomijo, znesek, ki so ga potrebovali, pa je bil vsaj petkrat višji od zdravljenja pri nas, pri čemer imamo pri nas s tovrstnim zdravljenjem odlične izkušnje.

Če zapišemo nekoliko bolj radikalno, v Sloveniji, ki ima še zmeraj zelo socialno orientirano zdravstvo, ki plača oziroma omogoči vsa z dokazi podprta zdravljenja, je takšno zbiranje denarja vprašljivo in sporno, predvsem pa nepotrebno.

Zdravilo brez učinkov

V zadnjem času je medijsko zelo izpostavljena zgodba o potencialnem genskem zdravljenju za Duchennovo mišično distrofijo. To je redka in težka bolezen, za katero za zdaj ne obstaja uspešno vzročno zdravljenje; najboljši učinek imajo steroidi, ki na primer za tri leta odložijo trenutek, ko bolnik potrebuje invalidski voziček, vendar poteka bolezni ne ustavijo. Štiri farmacevtska podjetja so razvijala gensko nadomestno terapijo in eno od njih je svoje zdravilo elevydis uspešno registriralo v ZDA z odobritvijo Agencije za hrano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA). Podjetje je vložilo dokumentacijo za odobritev zdravljenja tudi pri EMI, ki pa odločitve še ni sprejela.

Dejstvo, da zdravniki čakamo na odločitev Evropske agenicije za zdravila, bolniki oziroma njihovi starši, razumejo kot nepotrebno oklevanje in izgubljanje časa. FOTO: Jure Eržen

Dejstvo, da je FDA zdravilo odobrila, daje slovenskim bolnikom upanje, da končno obstaja učinkovito zdravilo, ki lahko spremeni naravni potek in izboljša izhod te težke bolezni. Vendar pa so izsledki raziskave, s katero so preverjali učinkovitost zdravila (Mendell in sod. Nat Med. 2024) glede izboljšanja gibalne učinkovitosti bolnikov, dejansko negativni – zdravilo ni pokazalo večje učinkovitosti kot placebo, torej ni omogočilo pomembnega izboljšanja točkovne ocene gibalne sposobnosti zdravljenih bolnikov. Pri bolnikih, ki so prejeli zdravilo, so se izboljšali le sekundarni izidi zdravljenja, se pravi, zdravljeni dečki so nekoliko hitreje vstali s tal in nekoliko hitreje prehodili štiri stopnice.

Bolniki in starši se upajoče obračajo na zdravnike, zdravniki pa glede odobritve čakamo na mnenje EME, ki je v Evropi edina institucija, ki ima na razpolago vse podatke o zdravilu in se tako lahko legitimno odloči, ali je neko zdravljenje dovolj učinkovito in varno, da ga bo odobrila ali ne. Za zdaj strokovnjaki v nobeni državi Evropske unije otrok z DMD ne zdravijo s tem zdravilom, razen če so otroci vključeni v katero od kliničnih raziskav (kjer se varnost in učinkovitost zdravila šele preskušata). Tudi dva slovenska otroka sta bila že zdravljena v eni od omenjenih raziskav, in ravno, ko bi moral tretji otrok oditi na zdravljenje v tujino, pa se je vključevanje v raziskavo začasno ustavilo, saj je eden od otrok v raziskavi umrl zaradi akutne odpovedi jeter in možganske krvavitve.

Gensko zdravljenje redkih bolezni, nova prelomnica v medicini

Dejstvo, da zdravniki čakamo na odločitev EME, bolniki oziroma njihovi starši razumejo kot nepotrebno oklevanje in izgubljanje časa. To pri marsikom sproži nezadovoljstvo tako z nami kot tudi z zdravstvenim sistemom in pripelje do tega, da začne iskati obvode, kako bi do zdravila vendarle prišel – tudi z medijsko odmevnimi akcijami zbiranja denarja za zdravljenje v tujini. To je dvorezen meč: otrok tako prejme zdravilo, ki v Evropi ni odobreno, kar lahko pomeni, da je zdravljen z zdravilom, za katero ni jasno, da je dovolj varno in učinkovito. Poleg tega ima s tem potencialno onemogočeno možnost kasnejšega zdravljenja z zdravili, ki bi se izkazala za bolj učinkovita (imunska reakcija na virus, ki je sestavni del zdravila, je tako močna, da ponovno zdravljenje z enakim virusnim vektorjem ni mogoče).

Za starše predstavlja zdravljenje v tujini dodatno stisko, saj se mnogi težko soočajo že s samim dejstvom, da ima otrok hudo bolezen, zdravljenje v tujini pa je za njih toliko bolj naporno. Za zdravnike je problem predvsem izgubljanje pomembnih informacij; v preteklosti se je (k sreči ne pri nas) že zgodilo, da so bili bolniki z gensko terapijo zdravljeni v vrhunskem centru, nato pa so se vrnili v domovino s pomanjkljivimi navodili, kjer so doživeli sicer potencialno rešljive zaplete, a ker le-ti niso bili prepoznani, so zaradi njih umrli.

Evropski in ameriški regulator

Ni pa elevydis prvo bolezen spreminjajoče zdravilo za DMD. Leta 2014 je EMA pogojno odobrila zdravilo ataluren in proizvajalcu zdravila naložila, naj izpelje dodatne raziskave, ki bi dokončno potrdile ali ovrgle učinkovitost zdravila. Za razliko od elevydisa FDA tega zdravila ni odobrila. V Sloveniji smo z omenjenim zdravilom zdravili tri bolnike. Izkazalo pa se je, da naknadno opravljene raziskave niso potrdile učinkovitosti zdravila, zato je EMA nedavno pogojno odobritev zdravila umaknila, zato bodo tudi bolniki po Evropi prenehali prejemati to zdravilo.

A stvari se premikajo na bolje: v kratkem bomo imeli za bolnike z DMD v Evropi še dve zdravili. Prvo je EMA že odobrila; gre za zdravilo vamorolone, steroid, ki ima bistveno manj stranskih učinkov kot doslej uporabljeni steroidni preparati. Zdravljenje s tem zdravilom bomo lahko v kratkem tudi v Sloveniji omogočili tistim bolnikom z DMD, ki imajo težave pri zdravljenju z običajnimi steroidi. Drugo zdravilo, za katero pričakujemo odločitev EME v naslednjih mesecih, pa je givinostat, ki bo širšemu naboru bolnikov z DMD omogočal, da bo njihova bolezen potekala manj obremenjujoče.

Zavedamo se, da je logika odločanja EME drugačna od FDA. A tudi v ZDA se strokovnjaki soočajo s težavo, kako od FDA odobrena zdravila, ki so izjemno draga, pripeljati do bolnikov (Ross. 2025. N Engl J Med; PMID: 39899894). Nenazadnje, v ZDA si odobreno zdravilo lahko privoščijo le tisti, ki imajo ustrezno zdravstveno zavarovanje, drugi pa ne, medtem ko je za marsikatero državo v Evropi odobritev zdravila s strani EMA zavezujoča in mora plačati stroške zdravljenja vsem primernim bolnikom v državi. Ker gre za zdravila, ki za posameznega bolnika stanejo več milijonov evrov, lahko takšna odločitev postane velik finančni problem, ki je še toliko večji, če zdravljenje ni zares učinkovito ali pa njegov učinek s časom izzveni, kar je potencialno največja težava genskih nadomestnih zdravljenj.

Zato rešitev za bolnike z redkimi boleznimi ni, da bi bila v Sloveniji vsa zdravila, ki se pojavijo kjerkoli po svetu, takoj dostopna vsem bolnikom in bi zdravljenje z njimi financirala država. Ta rešitev bi bila lahko zelo nepremišljena in za bolnike potencialno škodljiva. Menimo, da je prava rešitev obstoječa: da strokovnjaki EME, ki imajo na voljo vse dokaze o varnosti in učinkovitosti posameznega zdravila, presodijo in sprejmejo odločitev glede morebitne odobritve zdravila. In če/ko je zdravilo odobreno, se ZZZS po hitrem postopku s proizvajalcem izpogaja za končno ceno in jo tudi plača, zdravniki pa zdravljenje bolnikom pri nas omogočimo čim prej.

Damjan Osredkar, Marko Pokorn, Pediatrična klinika