»To lahko izjavi le nasprotnik zdravljenja s konopljo«
Raziskave ne pritrjujejo trditvam, da se CBD v telesu lahko pretvori v THC
Odpri galerijo
Kanabinoid CBD ima vrsto učinkov, ki delujejo blagodejno na počutje in zdravje ljudi. Po številnih raziskavah in pričevanjih uporabnikov pri tem zaradi sinergijskega učinka prednjačijo naravni konopljini pripravki. Foto Shutterstock
V medijih se ponovno kopičijo novice, da je uporaba konoplje veliko bolj škodljiva, kot je splošno (pri)znano, ali pa konoplji in kanabinoidom pripisujejo nekatere lastnosti preprečevanja ali zdravljenja, ki jih nimajo oziroma niso dokazane. Nedavno je bilo prelitega veliko nepotrebnega črnila na temo domnevne pretvorbe rastlinskega kanabinoida CBD v THC. To ne vzbuja le negativne naravnanosti proti uporabi izdelkov s CBD v živilstvu in kozmetiki, ampak tudi proti uporabi konoplje in kanabinoidov v medicini ter raziskavam na tem področju. V nadaljevanju pojasnjujemo nekatere osnove delovanja in pretvorbe kanabinoidov v človeškem telesu.
Konopljo, ulično znano tudi kot marihuana, trava, gandža ipd., že tisočletja pridelujejo in uporabljajo v zdravilne, obredne, »rekreacijske« in druge namene. Sestavlja jo 1064 učinkovin, med katerimi je več kot 140 kanabinoidov, nekateri psihoaktivni, velika večina pa nepsihoaktivih. Med njimi sta najbolj raziskana delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) in kanabidiol (CBD), pri čemer je THC psihoaktiven in ga je mogoče tudi zlorabljati, kar pri ranljivih posameznikih lahko vodi v odvisnost, medtem ko CBD ne povzroča intoksikacije in odvisnosti. Rastlina vsebuje še številne druge kanabinoide, na primer kanabikromen (CBC), kanabinol (CBN), kanabidiolsko kislino (CBDA), kanabigerol (CBG) in tetrahidrokanabivarin (THCV), ki imajo širok spekter učinkov, med drugim lahko blažijo kronične bolečine, vnetja, bakterijske okužbe, spodbujajo rast kosti in imajo varovalni učinek na živčevje.
Poleg rastlinskih poznamo tudi sintetične kanabinoide, v našem telesu pa se tvorijo endogeni kanabinoidi, kamor prištevamo anandamid, 2-arahidonoilglicerol (2-AG) in še mnoge druge. Biološke učinke kanabinoidov v glavnem posredujeta dva receptorja – kanabinoidni receptor 1 in 2 (CB1 in CB2). Poleg teh so odkrili še dve podskupini receptorjev, družini TRP in GPR, na katere se poleg drugih vrst molekul lahko vežejo tudi kanabinoidi. CB1 so razporejeni po vsem telesu, a jih je največ v osrednjem živčevju, najdemo pa jih tudi v celicah črevesja, žilnem spletu, srcu, reproduktivnih organih, pljučih, kostnem mozgu in nadledvičnici. CB2 so večinoma na površini celic imunskega sistema. Anandamid deluje na CB1 in tudi CB2, na katera deluje tudi rastlinski THC. 2-AG pa deluje prek receptorja 2, na katerega se deloma vežejo nekateri zgoraj našteti rastlinski kanabinoidi: CBN, CBG, THCV in CBD. Kanabinoidni receptorji, endokanabinoidi ter encimi, ki te sintetizirajo in razgrajujejo, tvorijo naš endokanabinoidni sistem.
Temeljna odkritja na tem področju so rezultat dela izraelske raziskovalne skupine, ki jo je vodil dr. Raphael Mechoulam, znan tudi kot »oče kanabinoidov«. Endokanabinoidni sistem zagotavlja komunikacijo med celicami prek receptorjev na površini celic. Aktivacija receptorja s kanabinoidom sproži kaskado znotrajceličnih reakcij, ki vodi v odgovor celice. Temu pravimo (znotraj)celično signaliziranje, kanabinoidi pa signal sprožijo podobno kot v hormonskem sistemu hormoni in v osrednjem živčevju nevrotransmiterji. Ta komunikacija poteka v živčnih celicah – nevronih, kjer se endokanabinoidi sproščajo v sinaptično mrežo. Na ta način kanabinoidi vplivajo na delovanje celic, na primer z zmanjšanjem tvorbe nevrotransmiterjev, ki so ključni za naše duševno ravnotežje in zdravje.
Osnovna fiziološka funkcija endokanabinoidov v zdravem organizmu je ponovna vzpostavitev porušenega ravnovesja (homeostaze) oziroma zaščita pred rušilnimi psihičnimi in fizičnimi dejavniki. Ta sistem si predstavljamo kot nekakšen SOS-sistem, podobno kot imamo imunski sistem za zaščito pred bakterijami, virusi in paraziti. Endokanabinoidi nas ščitijo pred vsem, kar se nam lahko zgodi, od telesnih, fizičnih poškodb do čustvenih reakcij. Ko dražljaj privede do biokemičnega neravnovesja, naše telo proizvede endokanabinoide, to so lipidne (v maščobi topne) molekule, ki sprožijo signal. Te uravnavajo glavnino funkcij živčevja ter veliko drugih telesnih funkcij, od metabolizma, cirkadianega ritma (»notranja biološka ura«), pomnjenja, apetita, koordinacije, imunskega odziva in še bi lahko naštevali. Omogočajo nam, da delujemo tudi v izrednih okoliščinah. Vendar ne v nedogled. Če smo na primer izpostavljeni dolgotrajnim in ponavljajočim se stresnim dražljajem, lahko to privede do disfunkcije endokanabinoidnega sistema. Takrat imamo sistem SOS izklopljen. To pa lahko privede do cele vrste motenj, simptomov in bolezni, pri katerih so lahko v veliko pomoč rastlinski kanabinoidi. O endokanabinoidnem sistemu še pred desetletjem nismo vedeli skoraj ničesar!
Laboratorijska pretvorba je znana že več desetletij in poteka kot preprosta reakcija ciklizacije znotraj molekule CBD, ki vodi v nastanek delta-9-THC. Gaoni in Mechoulam sta že v letih 1966 in 1968 objavila publikaciji, v katerih sta pokazala pretvorbo CBD v druge kanabinoide, med drugim tudi v THC (s kislino in primerno ionsko jakostjo – katalizirana ciklizacija). Kot organski kemik je Mechoulam v tej reakciji videl potencial in skupaj s sodelavci so jo vložili tudi kot patentno prijavo, kjer po dodajanju reagentov iz CBD dobimo 66,7 odstotka delta-9-THC, s čimer bi si lahko obetali dobro prodajo te psihoaktivne droge. Tudi razni forumi za uživalce drog priporočajo dajanje CBD v žvepleno ali ocetno kislino in po treh urah do štirih dneh naj bi iz CBD dobili psihoaktivni THC, kar pa se brez dodanih katalizatorjev ne dogaja.
Osnovno kemijo pretvorbe sta povzela Mechoulam in Hanuš v preglednem članku iz leta 2002. Seveda se je pojavilo vprašanje, ali se ta pretvorba lahko zgodi tudi v želodčni kislini, in dve objavi v letih 2007 in 2016 sta raziskali prav to. Objava Merricka in sodelavcev je pokazala, da simulirana želodčna tekočina ob nefiziološkem, močno kislem okolju in le ob dodanem detergentu v laboratorijskih poskusih skoraj do 98 odstotkov CBD pretvori v THC. Na podlagi tega so izdali opozorilo glede oralne uporabe CBD in priporočili razvoj drugih načinov vnosa. Teh poskusov jim kasneje ni nikoli več uspelo ponoviti. Ekstrapolacija laboratorijskih in vitro rezultatov na pretvorbo v človeškem telesu je bila kmalu po objavi ovržena, saj pretvorbe v fiziološkem okolju prebavnega trakta niso mogli potrditi.
Grotenhermen, Russo in Zuardi, eni največjih poznavalcev tega področja, so objavili komentar, v katerem so pokazali, da klinični podatki ne podpirajo izsledkov in vitro študije, saj niti veliki odmerki peroralnega CBD ne povzročajo psiholoških, psihomotornih, kognitivnih ali fizičnih učinkov, značilnih za THC oziroma konopljo z večjo vsebnostjo THC. Nedavna raziskava brazilskih znanstvenikov Crippe in sodelavcev (2019) na 120 zdravih prostovoljcih je pokazala, da niti vsakodnevno uživanje velike količine CBD ni povzročilo zaznavne koncentracije THC v nobeni od fizioloških tekočin. Zato ugotavljajo, da ni razloga, da bi se izogibali peroralni uporabi CBD, za katero se je izkazalo, da je varen način uporabe, tudi pri zelo velikih odmerkih (700 mg/dan). Sledilo je še nekaj objavljenih raziskav, katerih ugotovitve prav tako kažejo, da se CBD v človeški ali živalski želodčni tekočini ne spremeni v THC, avtorji so na primer Nahler in sodelavci (2017), Palazzolli in sodelavci (2018) ter nedavno tudi Pacher in Mechoulam (2019).
CBD in THC se v človeškem telesu presnavljata primarno v jetrih, pri čemer lahko nastaja več različnih derivatov in biološko neaktivnih presnovnih produktov obeh kanabinoidov, nikakor pa ti encimi ne morejo pretvarjati CBD v THC. Še več: za CBD so pokazali delno inhibicijo encimske akivnosti teh citokromov, kar pomeni, da CBD s tem prepreči encimsko oksidacijo različnih protirakavih citostatikov, jih stabilizira ter tako poveča njihovo delovanje. S tem lahko razložimo eksperimentalno opaženo sinergijo pri uničevanju rakavih celic bolnikov ob istočasni uporabi CBD s kemoterapijo, kot je opisala Hryhorowiczeva skupina v reviji European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics (2018). Tako je v osebni komunikaciji dr. Hanuš odločno dejal: »Da se CBD v želodcu pretvori v THC, lahko izjavi le nasprotnik zdravljenja s konopljo.« S tem se strinja tudi dr. Mechoulam. Na kongresu o kliničnih študijah, ki je bil oktobra v Londonu, je na vprašanje o možnem fiziološkem »nastajanju« THC izjavil: »Med dolgoletnim delom za take trditve nisem zasledil resnih znanstvenih dokazov, še manj da bi kaj takega sam objavil.«
Septembra 2018 je izraelski znanstvenik Meiri s sodelavci v reviji Scientific Reports objavil prispevek o novem pristopu za celovito presnovno profiliranje fitokanabinoidov v konoplji, ki vključuje tudi prikaz fitokanabinoidne biosintezne in razgradne poti v organizmih. V rastlinah poteka encimsko katalizirana ciklizacija CBG, pri kateri nastane THCA, ki se z dekarboksilacijo pretvori v THC. Podobna reakcija poteka v rastlini tudi za nastanek CBD. Neposredna pretvorba CBD v THC v organizmih višjih vretenčarjev in človeka torej ni možna.
Izdelki iz konoplje postajajo vse bolj raznoliki. Zdravju in dobremu počutju namenjeni proizvodi iz konoplje in kanabinoidov, vključno z vse številnejšimi proizvodi s CBD, se prodajajo v različnih oblikah. Zato je pomembno pozorno spremljati moč njihovih učinkov in morebitne učinke na zdravje.
Po veljavnih znanstvenih dokazih ima CBD zelo dober varnostni profil in njegovo uživanje z vidika stranskih učinkov ni problematično. To ne pomeni, da stranskih učinkov ni, a so redki in blagi. Ima pa CBD vrsto učinkov, ki delujejo blagodejno na počutje in zdravje ljudi – pri čemer po številnih raziskavah in tudi po pričevanjih uporabnikov zaradi sinergijskega oziroma spremljevalnega (»entourage«) učinka prednjačijo naravni konopljini pripravki.
- Endokanabinoidi v organizmu vzpostavljajo ravnovesje in ščitijo pred psihičnimi in fizičnimi dejavniki.
- Ko dražljaj privede do biokemičnega neravnovesja, naše telo proizvede endokanabinoide.
- Ob dolgotrajnih stresnih dražljajih nas endokanabinoidni sistem ne more več učinkovito zaščititi.
Endokanabinoidni sistem
Konopljo, ulično znano tudi kot marihuana, trava, gandža ipd., že tisočletja pridelujejo in uporabljajo v zdravilne, obredne, »rekreacijske« in druge namene. Sestavlja jo 1064 učinkovin, med katerimi je več kot 140 kanabinoidov, nekateri psihoaktivni, velika večina pa nepsihoaktivih. Med njimi sta najbolj raziskana delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) in kanabidiol (CBD), pri čemer je THC psihoaktiven in ga je mogoče tudi zlorabljati, kar pri ranljivih posameznikih lahko vodi v odvisnost, medtem ko CBD ne povzroča intoksikacije in odvisnosti. Rastlina vsebuje še številne druge kanabinoide, na primer kanabikromen (CBC), kanabinol (CBN), kanabidiolsko kislino (CBDA), kanabigerol (CBG) in tetrahidrokanabivarin (THCV), ki imajo širok spekter učinkov, med drugim lahko blažijo kronične bolečine, vnetja, bakterijske okužbe, spodbujajo rast kosti in imajo varovalni učinek na živčevje.
Poleg rastlinskih poznamo tudi sintetične kanabinoide, v našem telesu pa se tvorijo endogeni kanabinoidi, kamor prištevamo anandamid, 2-arahidonoilglicerol (2-AG) in še mnoge druge. Biološke učinke kanabinoidov v glavnem posredujeta dva receptorja – kanabinoidni receptor 1 in 2 (CB1 in CB2). Poleg teh so odkrili še dve podskupini receptorjev, družini TRP in GPR, na katere se poleg drugih vrst molekul lahko vežejo tudi kanabinoidi. CB1 so razporejeni po vsem telesu, a jih je največ v osrednjem živčevju, najdemo pa jih tudi v celicah črevesja, žilnem spletu, srcu, reproduktivnih organih, pljučih, kostnem mozgu in nadledvičnici. CB2 so večinoma na površini celic imunskega sistema. Anandamid deluje na CB1 in tudi CB2, na katera deluje tudi rastlinski THC. 2-AG pa deluje prek receptorja 2, na katerega se deloma vežejo nekateri zgoraj našteti rastlinski kanabinoidi: CBN, CBG, THCV in CBD. Kanabinoidni receptorji, endokanabinoidi ter encimi, ki te sintetizirajo in razgrajujejo, tvorijo naš endokanabinoidni sistem.
Foto ShutterstockHomeostaza
Foto Shutterstock
Temeljna odkritja na tem področju so rezultat dela izraelske raziskovalne skupine, ki jo je vodil dr. Raphael Mechoulam, znan tudi kot »oče kanabinoidov«. Endokanabinoidni sistem zagotavlja komunikacijo med celicami prek receptorjev na površini celic. Aktivacija receptorja s kanabinoidom sproži kaskado znotrajceličnih reakcij, ki vodi v odgovor celice. Temu pravimo (znotraj)celično signaliziranje, kanabinoidi pa signal sprožijo podobno kot v hormonskem sistemu hormoni in v osrednjem živčevju nevrotransmiterji. Ta komunikacija poteka v živčnih celicah – nevronih, kjer se endokanabinoidi sproščajo v sinaptično mrežo. Na ta način kanabinoidi vplivajo na delovanje celic, na primer z zmanjšanjem tvorbe nevrotransmiterjev, ki so ključni za naše duševno ravnotežje in zdravje.
Osnovna fiziološka funkcija endokanabinoidov v zdravem organizmu je ponovna vzpostavitev porušenega ravnovesja (homeostaze) oziroma zaščita pred rušilnimi psihičnimi in fizičnimi dejavniki. Ta sistem si predstavljamo kot nekakšen SOS-sistem, podobno kot imamo imunski sistem za zaščito pred bakterijami, virusi in paraziti. Endokanabinoidi nas ščitijo pred vsem, kar se nam lahko zgodi, od telesnih, fizičnih poškodb do čustvenih reakcij. Ko dražljaj privede do biokemičnega neravnovesja, naše telo proizvede endokanabinoide, to so lipidne (v maščobi topne) molekule, ki sprožijo signal. Te uravnavajo glavnino funkcij živčevja ter veliko drugih telesnih funkcij, od metabolizma, cirkadianega ritma (»notranja biološka ura«), pomnjenja, apetita, koordinacije, imunskega odziva in še bi lahko naštevali. Omogočajo nam, da delujemo tudi v izrednih okoliščinah. Vendar ne v nedogled. Če smo na primer izpostavljeni dolgotrajnim in ponavljajočim se stresnim dražljajem, lahko to privede do disfunkcije endokanabinoidnega sistema. Takrat imamo sistem SOS izklopljen. To pa lahko privede do cele vrste motenj, simptomov in bolezni, pri katerih so lahko v veliko pomoč rastlinski kanabinoidi. O endokanabinoidnem sistemu še pred desetletjem nismo vedeli skoraj ničesar!
Ali se CBD res lahko pretvori v THC?
Laboratorijska pretvorba je znana že več desetletij in poteka kot preprosta reakcija ciklizacije znotraj molekule CBD, ki vodi v nastanek delta-9-THC. Gaoni in Mechoulam sta že v letih 1966 in 1968 objavila publikaciji, v katerih sta pokazala pretvorbo CBD v druge kanabinoide, med drugim tudi v THC (s kislino in primerno ionsko jakostjo – katalizirana ciklizacija). Kot organski kemik je Mechoulam v tej reakciji videl potencial in skupaj s sodelavci so jo vložili tudi kot patentno prijavo, kjer po dodajanju reagentov iz CBD dobimo 66,7 odstotka delta-9-THC, s čimer bi si lahko obetali dobro prodajo te psihoaktivne droge. Tudi razni forumi za uživalce drog priporočajo dajanje CBD v žvepleno ali ocetno kislino in po treh urah do štirih dneh naj bi iz CBD dobili psihoaktivni THC, kar pa se brez dodanih katalizatorjev ne dogaja.
Osnovno kemijo pretvorbe sta povzela Mechoulam in Hanuš v preglednem članku iz leta 2002. Seveda se je pojavilo vprašanje, ali se ta pretvorba lahko zgodi tudi v želodčni kislini, in dve objavi v letih 2007 in 2016 sta raziskali prav to. Objava Merricka in sodelavcev je pokazala, da simulirana želodčna tekočina ob nefiziološkem, močno kislem okolju in le ob dodanem detergentu v laboratorijskih poskusih skoraj do 98 odstotkov CBD pretvori v THC. Na podlagi tega so izdali opozorilo glede oralne uporabe CBD in priporočili razvoj drugih načinov vnosa. Teh poskusov jim kasneje ni nikoli več uspelo ponoviti. Ekstrapolacija laboratorijskih in vitro rezultatov na pretvorbo v človeškem telesu je bila kmalu po objavi ovržena, saj pretvorbe v fiziološkem okolju prebavnega trakta niso mogli potrditi.
Grotenhermen, Russo in Zuardi, eni največjih poznavalcev tega področja, so objavili komentar, v katerem so pokazali, da klinični podatki ne podpirajo izsledkov in vitro študije, saj niti veliki odmerki peroralnega CBD ne povzročajo psiholoških, psihomotornih, kognitivnih ali fizičnih učinkov, značilnih za THC oziroma konopljo z večjo vsebnostjo THC. Nedavna raziskava brazilskih znanstvenikov Crippe in sodelavcev (2019) na 120 zdravih prostovoljcih je pokazala, da niti vsakodnevno uživanje velike količine CBD ni povzročilo zaznavne koncentracije THC v nobeni od fizioloških tekočin. Zato ugotavljajo, da ni razloga, da bi se izogibali peroralni uporabi CBD, za katero se je izkazalo, da je varen način uporabe, tudi pri zelo velikih odmerkih (700 mg/dan). Sledilo je še nekaj objavljenih raziskav, katerih ugotovitve prav tako kažejo, da se CBD v človeški ali živalski želodčni tekočini ne spremeni v THC, avtorji so na primer Nahler in sodelavci (2017), Palazzolli in sodelavci (2018) ter nedavno tudi Pacher in Mechoulam (2019).
CBD in THC se v človeškem telesu presnavljata primarno v jetrih, pri čemer lahko nastaja več različnih derivatov in biološko neaktivnih presnovnih produktov obeh kanabinoidov, nikakor pa ti encimi ne morejo pretvarjati CBD v THC. Še več: za CBD so pokazali delno inhibicijo encimske akivnosti teh citokromov, kar pomeni, da CBD s tem prepreči encimsko oksidacijo različnih protirakavih citostatikov, jih stabilizira ter tako poveča njihovo delovanje. S tem lahko razložimo eksperimentalno opaženo sinergijo pri uničevanju rakavih celic bolnikov ob istočasni uporabi CBD s kemoterapijo, kot je opisala Hryhorowiczeva skupina v reviji European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics (2018). Tako je v osebni komunikaciji dr. Hanuš odločno dejal: »Da se CBD v želodcu pretvori v THC, lahko izjavi le nasprotnik zdravljenja s konopljo.« S tem se strinja tudi dr. Mechoulam. Na kongresu o kliničnih študijah, ki je bil oktobra v Londonu, je na vprašanje o možnem fiziološkem »nastajanju« THC izjavil: »Med dolgoletnim delom za take trditve nisem zasledil resnih znanstvenih dokazov, še manj da bi kaj takega sam objavil.«
Septembra 2018 je izraelski znanstvenik Meiri s sodelavci v reviji Scientific Reports objavil prispevek o novem pristopu za celovito presnovno profiliranje fitokanabinoidov v konoplji, ki vključuje tudi prikaz fitokanabinoidne biosintezne in razgradne poti v organizmih. V rastlinah poteka encimsko katalizirana ciklizacija CBG, pri kateri nastane THCA, ki se z dekarboksilacijo pretvori v THC. Podobna reakcija poteka v rastlini tudi za nastanek CBD. Neposredna pretvorba CBD v THC v organizmih višjih vretenčarjev in človeka torej ni možna.
Mnenje Svetovne zdravstvene organizacije
V poročilu Cannabidiol (CBD) Critical Review Report, objavljenem junija 2018, je Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) zapisala, da ni dokazov, da bi oralna uporaba CBD pri ljudeh povzročila klinično pomembne THC-ju lastne subjektivne ali fiziološke učinke ali zaznavne koncentracije THC ali njegovih presnovkov v plazmi. SZO je CBD ovrednotila kot substanco, ki se na splošno dobro prenaša in ima dober varnostni profil. Januarja 2019 je Organizaciji združenih narodov podala priporočilo, da CBD izdelki z največ 0,2 odstotka delta-9-THC niso podvrženi mednarodnemu nadzoru – iz nadzora so izrecno izključeni, ker pri njihovi rabi ni nobenega relevantnega tveganja za javno zdravje. OZN o tem žal še ni podal dokončne odločitve.Raznolikost konoplje
Izdelki iz konoplje postajajo vse bolj raznoliki. Zdravju in dobremu počutju namenjeni proizvodi iz konoplje in kanabinoidov, vključno z vse številnejšimi proizvodi s CBD, se prodajajo v različnih oblikah. Zato je pomembno pozorno spremljati moč njihovih učinkov in morebitne učinke na zdravje.
Po veljavnih znanstvenih dokazih ima CBD zelo dober varnostni profil in njegovo uživanje z vidika stranskih učinkov ni problematično. To ne pomeni, da stranskih učinkov ni, a so redki in blagi. Ima pa CBD vrsto učinkov, ki delujejo blagodejno na počutje in zdravje ljudi – pri čemer po številnih raziskavah in tudi po pričevanjih uporabnikov zaradi sinergijskega oziroma spremljevalnega (»entourage«) učinka prednjačijo naravni konopljini pripravki.
