Želja za leto 2022: zaupajte v znanost
Evolucijski virologi, ki znajo najbolje analizirati možnosti za nastanek novih različic virusa sars-cov-2, so že ob pojavu različice delta večkrat zapisali, da se krog možnih mutacij povzročitelja covida-19 počasi zapira. Mutacije, ki si jih »sme« privoščiti virus in pri tem ostati »živ«, to je zmožen uspešne replikacije in nadaljnjega kuženja, so omejene.
Glavno leglo novih različic bodo še naprej najbolj neprecepljena geografska območja.
Nove različice virusa kljub njihovemu neodvisnemu nastanku mutirajo na zelo podobnih mestih, z zelo podobnimi učinki, kar spet kaže, da ni veliko prostora za evolucijsko uspešnejše različice mutacij, s katerimi bi virus učinkovito pobegnil našemu imunskemu sistemu. Zato je različica omikron na neki način presenetila vse. Njen imunski pobeg pred protitelesi, nastalimi proti drugim različicam, je osupljiv. Še bolj osupljiva je njena hitrost razmnoževanja (replikacije) in posledična kužnost.
A po drugi strani seznam več kot 50 omikronovih mutacij kljub njegovemu neodvisnemu razvoju še najbolj spominja na eklektično kompilacijo dosedanjih različic in to vendarle pritrjuje mnenju, da so razvojne možnosti virusa omejene. Omikron, kot povzetek vsega možnega, je najbolj poseben po tem, da je še dodatno nadgradil svojo kužnost, ki jo je sicer pred njim močno povečala že različica delta z velikim pospeškom repliciranja v celicah nosno-žrelne sluznice. Zato je dobro, da so v WHO zelo hitro to različico razglasili za »različico, ki vzbuja skrb« (variant of concern, VOC). Covid-19, povzročen s to različico, je po nalezljivosti že podoben klasičnim aerosolnim infekcijskim boleznim, kot so na primer ošpice, saj je bazično reprodukcijsko število (Ro) veliko večje, kot je bilo pri wuhanski različici – to je bilo okrog 1, sedaj pa je podobno Ro ošpic – okrog 15. Mutacije omogočajo boljšo vezavo na naše telesne celice in intenzivnejšo replikacijo virusa, s tem pa veliko večjo koncentracijo virusov v kapljicah sluzi; zato je sedaj že vsak okuženi tako imenovani superprenašalec (superspreader).
Nove različice novega koronavirusa nastajajo predvsem v geografskih območjih, kjer je zaradi slabše precepljenosti bolj nenadzorovano in intenzivno razmnoževanje sars-cov-2. Nove različice nastajajo zlasti v osebah s hudimi imunskimi motnjami, ker se pri njih zelo podaljša virusna faza bolezni (pri imunsko zdravih traja okrog sedem dni, nato pa sledi imunska/vnetna faza), zato se virusi dolgotrajno razmnožujejo in so hkrati pod selekcijskim pritiskom sicer slabo učinkovitega imunskega sistema gostitelja, tako imajo čas za več mutacij in lahko postopoma spreminjajo svoje lastnosti. Ves čas v imunsko kompromitiranem gostitelju nastajajo številne nove različice, selekcijsko prednost pa imajo tiste, ki so bolj kužne in lahko bolj pobegnejo imunosti (immune escape). Skratka tiste, ki okužijo ogromno ljudi in pobegnejo vzpostavljeni imunosti po okužbi z drugimi različicami ali po cepljenju s cepivi iz prejšnjih različic (po dveh odmerkih cepiva mRNK je zaščita pred različico omikron samo okrog 30-, po treh odmerkih pa okrog 70-odstotna). Različice, ki so bolj virulentne/patogene in zato bolj smrtonosne, nimajo selekcijske prednosti. Vendar pa že majhne strukturne spremembe virusa, ki nastanejo naključno in vplivajo na interakcijo z gostiteljem, lahko povzročijo veliko spremembo patogenosti. Spomnimo se samo obeh bratrancev, sarsa in mersa, ki imata 10- oziroma 30-odstotno smrtnost.
Kaj povzroča različica omikron
Podatki iz Južne Afrike kažejo, da je potek bolezni blažji, da je manj hospitalizacij in smrti, vendar je tam povprečna starost prebivalstva 28 let, v Nemčiji, na primer, pa 46 in v Sloveniji 44 let. Različica omikron je v primerjavi z delto manj učinkovita pri »razcepitvi proteina S«, ima manjše sposobnosti okužbe pljučnih celic, manj tvori tako imenovane sincicije ... Omikron bolj poseli sluznice zgornjih dihal, manj ga je v pljučih (virusno breme v pljučih je manjše). Manj je hude prizadetosti, težkega dihanja (dispnoje) in potrebe po kisiku, ker se covidna pljučnica ne razvije tako pogosto. Tudi izgube vonja in okusa ni, v ospredju pa so suh dražeč kašelj, zamašen nos, utrujenost oziroma letargija, boleče žrelo, glavobol in vročina. Toda če je različica delta okužila sto ljudi, jih bo omikron nekaj stokrat več. Absolutno število okuženih se bo povečalo ne samo na račun neimunih oseb, ampak tudi na račun oseb, ki so bile cepljene, in oseb, ki so okužbo prebolele (te morda nekoliko manj, vsaj kar zadeva hospitalizacije in hude/smrtne primere). Zelo pomemben je tretji odmerek cepiva, ki občutno poveča koncentracijo protiteles in poveča naše obrambne sposobnosti tudi proti različici omikron. Še najbolje jo bodo odnesle hibridno imune osebe, to so osebe, ki so bile cepljene in so prebolele covid-19 (ne glede na vrstni red dogodkov). Vendar pa bo predvsem pri številnih starejših s komorbidnostnimi in imunskimi motnjami in ljudeh s preveliko telesno težo, zlasti med necepljenimi/neprebolelimi, tudi omikron povzročil povečanje hospitalizacij in smrti in hudo obremenitev zdravstvenih sistemov. Za dokončne zaključke je še prezgodaj, ker je za zdaj razmeroma malo okuženih starejših. Kot doslej v pandemiji se najprej okužijo mlajše generacije, ki nato virus zanesejo med starejše.
Lahko sars-cov-2 izkoreninimo?
Doseganje populacijske oziroma čredne imunosti postaja vse manj verjetno. Populacijska imunost po naravni poti ima daleč previsoko ceno in v resničnem življenju ni mogoča, po cepljenju pa smo tudi priča čedalje večjim relativnim neuspehom. Gledano globalno je to zato, ker se v državah, kjer je cepljenje dosegljivo, mnogi zanj ne odločijo. Po drugi strani je v številnih ekonomsko šibkih državah in na celinah dostopnost cepiv zelo omejena. Vse dosedanje, z velikim trudom dosežene rezultate, pa je dodatno postavil pod vprašaj pojav nove različice, omikrona.
Zelo pomemben je tretji odmerek cepiva, ki občutno poveča koncentracijo protiteles.
Pojav omikrona je utrdil prepričanje, da mora biti režim temeljnega cepljenja vsaj s tremi odmerki, da je potrebna nova generacija cepiv, ki bodo bolj usmerjena v celično imunost, ki ni tako občutljiva na pojav novih različic, in da je treba bolj enakovredno razporediti cepiva med prebivalce vsega planeta.
Trenutno je najprimernejši režim cepljenja: prvi odmerek, ki mu čez tri tedne (Pfizer/Biontech) oziroma štiri tedne (Moderna) sledi drugi odmerek in nato tretji odmerek 12 tednov po začetku cepljenja. Uveljavil se je izraz »sveže polno cepljeni«, vendar je po treh mesecih že potrebna revakcinacija. Potencialno bodo torej potrebni novi poživitveni odmerki, hitro prilagajanje cepiv novim različicam ali razvoj novih cepiv, katerih učinkovitosti ne bo zmanjšal pojav novih različic.
Glede na hitrost širjenja omikrona bo razvoj prilagojenega novega cepiva, usmerjenega proti omikronskemu proteinu S, verjetno prepozen in bo virus že naredil (pre)veliko škodo. Potrebna so bolj univerzalna cepiva. Možne rešitve že preučujejo, in sicer z razvojem nove generacije cepiv, pri katerih ne bo glavna tarča protein S, ampak drugi virusni proteini (epitopi) v samem virusu, ki so stalnejši pri virusnih različicah in bodo bolj spodbujali celično imunost. Današnja cepiva so namreč usmerjena izključno v tarče proteina-S in izzovejo desetkrat večje koncentracije protiteles kot pri naravni okužbi, vendar pa koncentracija tovrstnih protiteles po šestih mesecih pade na raven, ki jo zaznavamo po naravni okužbi. Tovrstna cepiva imajo zato slabše lastnosti v primerih, ko se pojavijo nove različice virusa, ki imajo mutacije predvsem v proteinu S. Pri naravni okužbi nastane imunski odziv tudi proti drugim virusnim proteinom, obenem je naravna okužba ugodnejša za dozorevanje imunskega odziva, saj se virus dlje časa zadržuje v črevesju, ki je pomemben imunski organ, in v trebušnih bezgavkah (germinativni centri) nastajajo spominski limfociti T, usmerjeni ne le proti proteinu S, ampak tudi proti številnim drugim virusnim proteinskim tarčam (epitopom).
Virusa zanesljivo ne bomo mogli izkoreniniti. Zlasti pri RNK-virusih se mutacije pojavljajo permanentno. Zanesljivo se bodo še naprej pojavljale tudi nove različice virusa. Ali bodo imele pandemične lastnosti, kot so jih doslej imeli izvorni wuhanski serotip ter različice alfa, delta in omikron, pa je težko napovedovati. Lahko bi se na primer na potovanju v Afriko ali Južno Ameriko okužili z lokalno različico, ki bi bila teoretično bolj nevarna, bolj smrtonosna, ne bi pa imela pandemičnih lastnosti, a za popotnika bi lahko bila tudi usodna, ne glede na to, ali je že prebolel covid-19 ali je bil cepljen. V takih primerih bodo pomembna učinkovita protivirusna zdravila!
Napovemo lahko, da se bo poleg cepljenja populacija vse bolj prekuževala, tako da bo postopoma rasla populacijska imunost, in mnogi menijo, da bo tudi virus postopoma izgubljal moč (fitness) in postal endemičen s pojavljanjem v zimskem času, z blažjo klinično sliko in vsakoletno potrebo po cepljenju, ki se bo morda v prihodnosti izgubila – vendar so to samo ugibanja. Glavno leglo novih različic pa bodo še naprej najbolj neprecepljena geografska območja in za zdaj kaže, da je to Afrika.
Različen potek covida-19
Sedaj preučujejo predvsem ljudi, ki ne zbolijo za covidom-19, čeprav so bili v zelo tveganem stiku z bolnim (pomeni, da smo na razdalji manj kot 1,8 metra vsaj 15 minut v enem dnevu izpostavljeni okuženi osebi in ne nosimo zaščitne maske). Ugotavljajo, da se težko zanašamo samo na protitelesa, ker za posameznika niso dovolj zanesljiv napovedovalec imunosti oziroma niso dovolj dober korelat imunosti, ki bi napovedoval, ali bomo ponovno zboleli ali ne. Pri ljudeh, ki ne zbolijo, preučujejo predvsem celično imunost – torej specifične limfocite T in zlasti spominske limfocite T, ki so usmerjeni proti virusnim proteinom, ki ne glede na različico ostajajo enaki, primer je virusna RNK-polimeraza. Spominski limfociti T, usmerjeni proti takim tarčam, zelo učinkovito preprečujejo zbolevanje za covidom-19, zato bo razvoj novih generacij cepiv usmerjen v tovrstne, stabilne virusne tarče. Dokaz, da je celična imunost zelo pomembna, je tudi detekcija spominskih limfocitov T, ki jih celo še 17 let po okužbi zaznavajo pri osebah, ki so prebolele infekcijsko bolezen sars-cov.
Migracije so hitre in množične, zato imajo mikrobi odlične pogoje za kolonizacijo vsega sveta.
Otroci in mladina ne zbolijo tako hudo, ker imajo manj izražene receptorje ACE-2 na dihalih, predvsem pljučih, in tudi drugih organih. To je najpomembnejši razlog. Poleg tega imajo otroci bolje razvito prirojeno (innate) imunost, imajo bolj učinkovite tolične receptorje (toll like receptors, TLR), ki hitreje in bolje prepoznavajo sars-cov-2 in tako preprečijo njihovo kvarno delovanje. Otroški imunski sistem se je skozi tisočletja razvijal v smeri, da se učinkovito prekužujejo z mikrobi, s katerimi pridejo v stik, ob tem pa huje ne zbolevajo. Pogosteje se prekužijo brezsimptomno.
Če pa se dve starejši osebi, brez dodatnih bolezni, okužita z enakim tipom virusa, velja enako kot pri drugih infekcijskih boleznih – potek bolezni bo odvisen od lastnosti virusa in značilnosti gostitelja. Pomembna je količina virusa, ki vstopi v organizem (inoculum), prav tako pot vstopa (slabše je skozi usta) in kvaliteta imunskega sistema gostitelja. Ta je odvisna od naravne (prirojene, innate) imunosti in od pridobljene (adaptivne) imunosti. Pomembno je, kakšne individualne, genetsko določene različice (polimorfizme) toličnih receptorjev ima oseba (TLR-3), kakšen repertoar specifičnih imunoglobulinskih receptorjev na limfocitih B in na limfocitih T (TCR) ter kakšno (podedovano) kombinacijo molekul HLA (transportni sistem, ki je za imunske celice tuja snov). Seveda je pomembno še marsikaj, med drugim psihofizično stanje gostitelja – tisti z manj kroničnega stresa in boljšo telesno pripravljenostjo imajo selekcijsko prednost za preživetje. Za izboljšanje imunskega sistema ni bližnjic, ni čudežnih napitkov, tablet, prehranskih dodatkov in vitaminov, ni majhnega vložka in velikega dobička. Dolgoročno je treba skrbeti za dobro duševno in telesno zdravje (uravnoteženost med delom, rekreacijo in počitkom, prehrana, razvade, telesna aktivnost, dobra mišična masa, tehnike relaksacije, občasno je treba znati dajati prednost zabavi in druženju – skrb za duševno zdravje, preventivni zdravstveni nadzor glede krvnega tlaka, glukoze, maščob itd.).
Različne reakcije
Cepiva, ki jih sedaj uporabljamo proti covidu-19 (vektorska, mRNK), s pomočjo naših lastnih celic povzročijo nastanek virusnega proteina S, na katerega se nato naš imunski sistem zelo aktivno odzove, čeprav v cepivu ni adjuvansov, ki so pri klasičnih cepivih nujni za nastanek vnetja, ki »zbudi« imunski sistem. Pri cepivih mRNK ima dovolj provnetnega delovanja za aktivacijo imunosti že sama mRNK (prek vezave na tolične receptorje), provnetni pa so tudi lipidi, ki tvorijo ovoj okoli mRNK. Zato nastane desetkrat več protiteles kot pri naravnem stiku z virusom. Pri tako aktiviranem imunskem sistemu se poleg tvorbe specifičnih protiteles (limfociti B) in specifičnih imunskih celic (limfocitov-T) kolateralno v krvi in telesnih tekočinah poveča koncentracija številnih vnetnih mediatorjev (citokinov itd.), ki v primerjavi s klasičnimi cepivi v večji meri povzročajo vročino, mrazenje, bolečine v mišicah, glavobol, splošno slabo počutje. Tehnološke prednosti novih cepiv so predvsem hitra in zelo obsežna proizvodnja, hitro prilagajanje novim različicam virusa in nižja cena.
Farmakovigilanca pomeni spremljanje varnosti zdravil in cepiv v celotnem obdobju njihove uporabe. Pomembno je spremljanje in ocenjevanje tako koristi kot tveganj zdravila oziroma cepiva, da bi zagotovili, da je razmerje med koristjo in tveganjem za osebo, ki je bila na primer cepljena, še vedno pozitivno. Podatki o neželenih učinkih vsakega posameznega cepiva so se beležili v temeljnih raziskavah na nekaj 10.000 prostovoljcih, z množično uporabo na milijardah oseb pa se to nadaljuje. Po cepljenju se lahko pojavijo zelo različne bolezni, sindromi in težave. Večinoma gre za časovno in ne za vzročno povezavo. Če cepimo milijon ljudi, bomo v obdobju enega leta po cepljenju opazili nastanek številnih bolezni, kot se pač tudi sicer pojavijo pri enoletnem opazovanju milijona ljudi. Šele z analizo, ali se je katera od opazovanih bolezni po cepljenju pojavila bolj pogosto, kot je sicer njena pričakovana pojavnost, lahko objektivno ugotovimo morebitne neželene učinke cepljenja. Vzemimo za primer bolezen sarkoidozo. Če kdo po cepljenju zboli za sarkoidozo, se to evidentira kot možna posledica cepljenja. Toda sarkoidoza ima svojo »normalno« pojavnost v populaciji, ki se s cepljenjem proti covidu-19 ni spremenila oziroma povečala. Časovna povezanost z različnimi boleznimi in stanji je torej pričakovana med milijoni in milijardami cepljenih oseb, vzročna povezanost pa je dokazana pri zelo omejenem številu bolezni.
Zakaj cepiti otroke
Cepljenje otrok in adolescentov je pomembno zaradi treh razlogov. Prvič in najpomembnejše je, da je to koristno za otroke. V prvi vrsti to velja za otroke s kroničnimi boleznimi in boleznimi, ki zmanjšujejo imunski odziv (rakave bolezni, presajeni organi in tkiva, vnetne revmatske, imunske in presnovne bolezni). Otroci, ki so bili doslej zdravi, pa lahko v povezavi s covidom-19 zbolijo za multisistemskim vnetnim sindromom, ki je podoben kawasakijevi bolezni in lahko otroka življenjsko ogrozi. V Sloveniji je že več kot 50 otrok zbolelo s tem nevarnim zapletom covida-19. Drugi razlog v prid cepljenju otrok je, da se bo zmanjšalo število izolacij, karanten, zapiranj šol in javnega življenja v celoti in to bo pomembno prispevalo k boljšemu psihosocialnemu stanju otrok in adolescentov. Čedalje pogostejši so podatki o številnih duševnih stiskah otrok, socialnih problemih, neenakosti glede pravic, možnosti izobraževanja na daljavo ... In tretjič, cepljenje otrok je zelo pomembno zaradi preprečevanja prenašanja okužbe v celotni družbi. V Veliki Britaniji in ZDA je zelo velika precepljenost odraslih, a so kljub temu že v poletnih mesecih predvideli nevarnost jesensko-zimskih valov, ki so jih dodatno preprečili s cepljenjem mladine, kar je pri nas še vedno znanstvena fantastika. Pri nas je žal znanstvena fantastika tudi zadostna precepljenost odraslega prebivalstva. Ampak Angleži imajo tradicijo in izkušnje iz gripe, saj že leta in leta poleg intenzivnega cepljenja odraslega prebivalstva množično cepijo otroke in mladino in s tem dodatno rešujejo družbo in življenja starejših.
Monoklonska protitelesa
Cepljenje seveda ostaja najpomembnejša preventiva. Pomembno vlogo pri obvladovanju covida-19 so doslej pri nas imela tudi monoklonska protitelesa, ki pa žal izgubljajo moč. Problem monoklonskih protiteles je namreč natančna selekcija tistih, ki se najbolj učinkovito vežejo na občutljiva mesta na virusnemu proteinu S – žal pa pri spremenjenih različicah ravno ta občutljiva mesta najbolj mutirajo, zato monoklonska protitelesa izgubijo učinkovitost. V zadnjih mesecih smo ranljivim osebam na začetku bolezni lahko ponudili monoklonska protitelesa, ki so kot laser natančno usmerjena proti določenim mestom proteina S (spomnimo se samo, kdaj je nekdanji ameriški predsednik dobil ronepreve – »regeneron«). Učinkovita so bila tudi za zaščito ranljivih neimunih oseb po zelo tvegani izpostavitvi virusu. Monoklonska protitelesa prav tako lahko uporabimo za zaščito pred izpostavitvijo za zelo ranljive osebe (starost, debelost, komorbidnosti, imunske pomanjkljivosti), saj podatki iz raziskav kažejo zelo spodbudne rezultate. Z različico omikron je večina teh učinkovin postala manj učinkovita ali neučinkovita, vendar je nekaj redkih izjem.
Direktno delujoča protivirusna zdravila
Prihaja pomembno novo zdravilo paxlovid, ki je kombinacija učinkovine nirmatrelvir in farmakološkega ojačevalca (boosterja) ritonavira. Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) ga je že odobrila, evropska agencija za zdravila (EMA) pa je izdala nasvet v prid uporabe. Zdravilo je velik korak v boju proti covidu-19 in je prišlo v pomembnem obdobju pandemije, ko se je pojavila različica omikron in so znova ogrožene ranljive osebe z velikim tveganjem za napredovanje okužbe v hudo obliko bolezni covid-19. Zdravilo je v obliki tablet in je namenjeno za zgodnje zdravljenje, to je v petih dneh po začetku bolezni, ranljivih oseb s covidom-19 (starost, debelost, komorbidnosti, imunske pomanjkljivosti). Za zdaj (še) ni indicirano za morebitno profilakso po izpostavitvi ali pred izpostavitvijo okužbi pri zelo tveganem stiku. Ni nadomestek za cepljenje za osebe, za katere priporočamo cepljenje. Učinkovina nirmatrelvir prepreči razmnoževanje virusa sars-cov-2 tako, da zavre pomemben virusni encim proteazo, ritonavir pa zmanjša presnovo nirmatrelvira (izločanje skozi jetra) in mu zato podaljša in poveča koncentracijo v telesu. V kontrolirano randomizirano klinično raziskavo je bilo vključenih 1046 ljudi, v skupini, ki je prejela paxlovid, je bilo 0,8 odstotka oseb, ki so bile hospitalizirane v obdobju 28 dni po začetku bolezni (nihče ni umrl), v skupini s placebom pa je bilo 6 odstotkov takih oseb (10 jih je umrlo). Zdravilo ima nekatere neželene učinke (motnje okusa, driska, bruhanje itd.), predvsem pa je treba poznati možno součinkovanje z različnimi drugimi zdravili, ki se jim je treba izogniti oziroma jih zamenjati z drugimi ustreznimi.
Paxlovid bo zelo pomembna pridobitev med drugim zato, ker se njegova učinkovitost ne spreminja pri mutacijah na proteinu S. Upamo, da ga bomo v Sloveniji čim prej dobili, ker bo še dodatno pomembno orožje za zmanjševanje hospitalizacij in smrti.
Dragocena popotnica
Pandemije so večne spremljevalke človeka in so bile v preteklosti veliko bolj katastrofalne, kot je današnja pandemija covida-19. Velike pandemije so se pojavljale občasno, v ciklih vsakih sto let. Nikoli v zgodovini človeštva nismo bili tako uspešni pri njihovem obvladovanju, res pa je, da je današnji svet veliko bolj povezan, migracije so hitre in množične, zato imajo tudi mikrobi odlične pogoje za kolonizacijo vsega sveta. In informacije o vseh vidikih pandemije, dobre in slabe, se širijo celo hitreje od samega virusa. Ta pandemija, pandemija sodobnega časa, je bila za nas neverjetno poučna in šola za naslednje, ki se bodo zanesljivo pojavile. Povzročila je spremembe in zagon celotne znanosti – vsa današnja znanost, od medicine, naravoslovne znanosti, fizike, matematike, sociologije, humanistike, filozofije ..., se je usmerila v reševanje pandemije covida-19. Ne samo da smo usvojili v klinični praksi nove tehnologije izdelave cepiv, tudi sicer je izkupiček novega znanja neverjeten in bo dragocena popotnica za naprej. Med drugim nas je naučila, da je treba ohranjati znanstveno strogost. In želja za leto 2022: zaupajte v znanost!
***
Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani
Prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani
